Pizotifen

Phân loại:

Dược chất

Mô tả:

Pizotifen thuộc nhóm thuốc kháng sinh và có liên quan đến [DB00434] [A32532]. Nó là một chất đối kháng serotonin và tryptamine mạnh đã được sử dụng để phòng ngừa chứng đau nửa đầu trong nhiều năm. Nó thể hiện các hoạt động kháng cholinergic, kháng histamine và antikinin yếu bên cạnh các đặc tính an thần và kích thích sự thèm ăn [L2292]. Một số bệnh nhân được điều trị bằng pizotifen đã phát triển khả năng dung nạp khi sử dụng thuốc kéo dài [L2292]. Nhiều nghiên cứu đã tiết lộ tác dụng chống trầm cảm tiềm tàng của pizotifen, độc lập với tác dụng chống vi trùng của nó [A32538]. Mặc dù có ý kiến cho rằng pizotifen có thể hoạt động tương tự như thuốc chống trầm cảm ba vòng cổ điển [A32538], cơ chế tác dụng chống trầm cảm hoàn toàn của nó không được làm rõ hoàn toàn. Pizotifen hydrochloride là một thành phần hoạt chất trong Sandomigran, được sử dụng để quản lý dự phòng chứng đau nửa đầu. Sandomigran có sẵn ở một số quốc gia nhưng không được FDA và EMA chấp thuận.

Dược động học:

Mặc dù cơ chế hoạt động chưa được hiểu đầy đủ, nhưng người ta đề xuất rằng pizotifen hoạt động bằng cách ức chế các hoạt động ngoại vi của serotonin và histamine trong việc tăng tính thấm màng của các mạch sọ và truyền plasmakinin, trong khi thay đổi ngưỡng đau trong đau nửa đầu [L2292]. Bằng cách ngăn chặn các thụ thể 5-HT, pizotifen làm giảm tín hiệu của serotonin trong việc gây co mạch sọ, cũng như chức năng và tập hợp tiểu cầu được tăng cường serotonin [A32540, A32550]. Có bằng chứng cho thấy nó cũng ức chế các hành động ngoại vi của bradykinin [A32533]. Pizotifen có thể ức chế tái hấp thu serotonin bằng tiểu cầu trong máu, ảnh hưởng đến thuốc bổ và làm giảm sự thụ động của các động mạch ngoại bào [L2292]. Tác dụng của pizotifen dẫn đến kích thích sự thèm ăn có thể là do thuốc tác động ở mức độ trao đổi chất chứ không phải là sự kích thích trực tiếp của trung tâm thèm ăn [A32536].

Dược lực học:

Các nghiên cứu khác nhau đã chỉ ra rằng pizotifen có hiệu quả trong điều trị dự phòng chứng đau nửa đầu trong việc giảm tần suất và mức độ nghiêm trọng của chứng đau đầu mạch máu [A32536]. Bằng chứng từ các nghiên cứu _in vivo_ và _in vitro_ chứng minh các hành động đối kháng với serotonin và histamine. Pizotifen chặn các thụ thể 5-HT2 sau synap, được hỗ trợ bởi sự đối kháng của một số chất chủ vận trực tiếp của các thụ thể 5-HT [A32538]. Nó là một chất đối kháng tại các thụ thể histamine H1, và là thuốc kháng cholinergic yếu [A32550]. Nó cũng liên kết với các thụ thể α1- và α2-adrenergic và các thụ thể dopamine [A32550]. Pizotifen gợi ra một hiệu ứng tối thiểu như một chất đối kháng epinephrine hoặc bradykinin [L2292]. Pizotifen thể hiện tính chất an thần yếu trong các nghiên cứu trên chuột và khỉ, được chỉ định bằng cách ức chế sự vận động và tăng cường barbiturat, mà không làm thay đổi nhịp tim hoặc hô hấp [L2292]. Ở chó, tiêm pizotifen tiêm tĩnh mạch gây hạ huyết áp nhanh chóng nhưng đã được đảo ngược trở lại bình thường trong vòng 30 phút [L2292]. Pizotifen đã được chứng minh là có tác dụng ức chế sự hấp thu serotonin ở lá lách mèo được cô lập và, _in vivo_, ức chế các cơn co thắt do serotonin gây ra ở tử cung chuột và màng tế bào mèo [A32533]. Ngược lại, pizotifen đã chứng minh một hoạt động ức chế tĩnh mạch _in vivo_ khi dùng đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch cho các tĩnh mạch sẩn ở chó có ý thức [A32537]. Pizotifen có khả năng kích thích sự thèm ăn và có thể gây tăng cân khi điều trị [A32533]. Trong một nghiên cứu lâm sàng mù đôi về bệnh nhân trầm cảm nhẹ đến trung bình, điều trị pizotifen dẫn đến cải thiện lâm sàng các triệu chứng trầm cảm. Tuy nhiên, sự suy giảm các triệu chứng cảm xúc tâm thần phân liệt cũng được quan sát thấy ở những bệnh nhân bị trầm cảm và tâm thần phân liệt mạn tính [A32532]. Điều này chỉ ra rằng pizotifen có khả năng cải thiện các triệu chứng của bệnh nhân trầm cảm kết hợp với chứng đau nửa đầu [A32532]. Tác dụng bảo vệ thần kinh của pizotifen đã được nghiên cứu _in vitro_ trong một mô hình tế bào chuột của bệnh Huntington (HD). Theo màn hình hóa học của mô hình tế bào HD HD của chuột HDhQ111 / Q111, điều trị pizotifen có liên quan đến việc tăng mức ATP và giảm kích hoạt caspase-3, dẫn đến tăng khả năng sống của tế bào [A32539]. Cũng kích hoạt tạm thời đường dẫn tín hiệu ERK kéo dài dưới 3 giờ. Trong mô hình chuột biến đổi gen R6 / 2 của HD, hiệu suất rotarod của chuột được điều trị bằng pizotifen đã được nhìn thấy, kèm theo sự gia tăng biểu hiện protein DkvP-32 và phục hồi vùng xuất hiện [A32539]. Tuy nhiên những hiệu ứng này được phản ánh _in vivo_ không được thiết lập.