AMD-070

Phân loại:

Dược chất

Mô tả:

AMD-070 là một ứng cử viên thuốc phân tử nhỏ thuộc nhóm nghiên cứu mới về các loại thuốc chống HIV được gọi là chất ức chế xâm nhập (hợp nhất). Hiện tại chỉ có một chất ức chế xâm nhập được FDA phê chuẩn là enfuvirtide (Fuzeon), có sẵn để điều trị nhiễm HIV. Một số chất ức chế xâm nhập thử nghiệm hiện đang trong giai đoạn thử nghiệm đầu tiên, bao gồm AMD-070, nhắm vào thụ thể CXCR4 trên HIV và ngăn chặn virus xâm nhập và lây nhiễm các tế bào khỏe mạnh. Các chất ức chế xâm nhập khác nhắm vào thụ thể CCR5 của HIV. Các tác nhân mới này được xem rộng rãi là thuốc chống HIV thế hệ tiếp theo với khả năng thúc đẩy đáng kể các phương pháp điều trị HIV.

Dược động học:

Các thụ thể chemokine thể hiện trên bề mặt của các tế bào miễn dịch được biết là đóng một vai trò quan trọng trong việc lây nhiễm và lây truyền virus. CXCR4 và một thụ thể chemokine CCR5 khác có liên quan đến nhiễm HIV. Quá trình xâm nhập của HIV bắt đầu bằng sự gắn kết glycoprotein của virus với cả thụ thể CD4 và một trong hai thụ thể chemokine, và kết thúc bằng phản ứng tổng hợp màng tế bào và virus. Mục nhập của virus cung cấp các mục tiêu điều trị mới chống lại HIV. Cho đến nay, đã xuất hiện ít nhất 3 nhóm thuốc ức chế tổng hợp / ức chế virus HIV: 1. Liên kết hoặc đính kèm CD4 - nhắm mục tiêu nhận biết ban đầu và gắn kết glycoprotein gp120 với kháng nguyên CD4 trên bề mặt tế bào. 2. Liên kết đồng thụ thể chemokine - nhắm mục tiêu liên kết của virus với đồng thụ thể CCR5 hoặc CXCR4. 3. Ức chế hợp nhất - nhắm mục tiêu glycoprotein gp41 của virus ức chế sự hợp nhất của virus với tế bào. Các chủng HIV khác nhau thích một thụ thể này hoặc thụ thể khác, hoặc có thể sử dụng một trong hai thụ thể để lây nhiễm các tế bào. * 35% số chủng sử dụng cả CXCR4 và CCR5 * 5% số chủng là CXCR4 thuần túy sử dụng * 60% số chủng là CCR5 thuần túy sử dụng * Một cá nhân bị nhiễm bệnh có thể chứa các mức độ khác nhau của cả CXCR4 và CCR5 khi sử dụng virus * CXCR4 sử dụng virus suy giảm và tiến triển lâm sàng HIV và liên quan đến tỷ lệ tử vong sớm hơn

Dược lực học:

AMD-070 là một ứng cử viên thuốc phân tử nhỏ thuộc nhóm nghiên cứu mới về các loại thuốc chống HIV được gọi là chất ức chế xâm nhập (hợp nhất). Khoảng 76% bệnh nhân HIV có tải lượng virus có thể đo được bị nhiễm một chủng vi rút kháng một hoặc nhiều nhóm thuốc kháng retrovirus, do đó làm giảm các lựa chọn điều trị. Không giống như nhiều loại thuốc HIV hiện có nhắm vào virus sau khi nó đã lây nhiễm một tế bào khỏe mạnh, AMD-070 ngăn chặn virus xâm nhập vào một tế bào khỏe mạnh, do đó ngăn chặn quá trình sao chép. AMD-070 nhắm vào thụ thể CXCR4 trên HIV và ngăn chặn virus xâm nhập và lây nhiễm các tế bào khỏe mạnh. * AMD-070 dành riêng cho thụ thể CXCR4 và không tương tác với bất kỳ thụ thể chemokine nào khác trong ống nghiệm * AMD-070 ức chế mạnh mẽ sự lây nhiễm virus của tất cả CXCR4 khi sử dụng vi-rút (bao gồm vi-rút sử dụng CXCR4 và / hoặc vi-rút sử dụng CXCR4 và CCR5) trong vitro * AMD-070 có khả năng sinh học bằng miệng ở động vật * Hồ sơ PK và độc tính thích hợp cho liều uống * AMD-070 cho thấy tác dụng phụ gia hoặc hiệp đồng trong ống nghiệm kết hợp với các chất chống HIV đã biết khác * AMD-070 hoạt động chống lại CXCR4 sử dụng các chủng HIV có khả năng kháng các liệu pháp kháng vi-rút hiện có trong ống nghiệm * Hoạt tính chống HIV tiềm tàng chống lại các chủng phòng thí nghiệm sử dụng CXCR4 và phân lập lâm sàng