Erythropoietin

Phân loại:

Dược chất

Mô tả:

Erythropoietin (EPO) là một yếu tố tăng trưởng được sản xuất ở thận giúp kích thích sản xuất hồng cầu. Nó hoạt động bằng cách thúc đẩy sự phân chia và phân biệt các tiên sinh erythroid đã cam kết trong tủy xương [Nhãn FDA]. Epoetin alfa (Epoge) được phát triển bởi Amgen Inc. vào năm 1983 như là rhEPO đầu tiên được thương mại hóa tại Hoa Kỳ, tiếp theo là các công thức alfa và beta khác. Epoetin alfa là một glycoprotein kích thích hồng cầu 165 axit amin được sản xuất trong nuôi cấy tế bào bằng công nghệ DNA tái tổ hợp và được sử dụng để điều trị bệnh nhân thiếu máu liên quan đến các tình trạng lâm sàng khác nhau, như suy thận mãn tính, điều trị bằng thuốc kháng vi-rút, hóa trị hoặc nguy cơ mất máu phẫu thuật cao từ các thủ tục phẫu thuật [Nhãn FDA]. Nó có trọng lượng phân tử khoảng 30.400 dalton và được sản xuất bởi các tế bào động vật có vú mà gen erythropoietin của con người đã được đưa vào. Sản phẩm có chứa chuỗi axit amin giống hệt nhau của erythropoietin tự nhiên bị cô lập và có hoạt tính sinh học tương tự như erythropoietin nội sinh. Epoetin alfa biosimilar, chẳng hạn như Retacrit (epoetin alfa-epbx hoặc epoetin zeta), đã được xây dựng để cho phép tiếp cận nhiều hơn với các lựa chọn điều trị cho bệnh nhân trên thị trường [L2784]. Thuốc sinh học được FDA và EMA phê duyệt là sản phẩm sinh học an toàn, hiệu quả và giá cả phải chăng và hiển thị hiệu quả lâm sàng, hiệu lực và độ tinh khiết tương đương với sản phẩm tham chiếu [A7504]. Công thức alo Epoetin có thể được tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da.

Dược động học:

Erythropoietin hoặc epoetin alfa ngoại sinh liên kết với thụ thể erythropoietin (EPO-R) và kích hoạt đường dẫn truyền tín hiệu nội bào [A33079]. Ái lực (Kd) của EPO đối với thụ thể của nó trên tế bào người là ∼100 đến 200 pM [A33080]. Khi liên kết với EPO-R trên bề mặt tế bào tiền thân erythroid, một sự thay đổi về hình dạng được tạo ra, đưa các phân tử tyrosine protein kinase 2 (JAK2) liên kết với EPO-R gần nhau. Các phân tử JAK2 sau đó được kích hoạt thông qua quá trình phosphoryl hóa, sau đó dư lượng tyrosine phosphoryl trong miền tế bào chất của EPO-R hoạt động như các vị trí lắp ghép cho các protein tín hiệu nội bào chứa 2 miền tương tự Src [A33079]. Các protein báo hiệu bao gồm STAT5, một khi được phosphoryl hóa bởi JAK2, tách ra khỏi EPO-R, làm giảm dần và chuyển vào nhân mà chúng đóng vai trò là yếu tố phiên mã để kích hoạt các gen mục tiêu liên quan đến sự phân chia hoặc phân biệt tế bào, bao gồm cả chất ức chế apoptosis. A33079]. Sự ức chế apoptosis bằng con đường JAK2 / STAT5 / Bcl-x được kích hoạt bằng EPO là rất quan trọng trong phân biệt hồng cầu. Thông qua quá trình phosphoryl tyrosine qua trung gian JAK2, erythropoietin và epoetin alfa cũng kích hoạt các protein nội bào khác liên quan đến sự tăng sinh và sinh tồn tế bào erythroid, như Shc, phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)

Dược lực học:

Erythropoietin và epoetin alfa có liên quan đến việc điều hòa sự biệt hóa hồng cầu và duy trì mức độ sinh lý của khối hồng cầu lưu hành. Nó được báo cáo là làm tăng số lượng hồng cầu lưới trong vòng 10 ngày kể từ khi bắt đầu, tiếp theo là tăng số lượng hồng cầu, huyết sắc tố và hematocrit, thường trong vòng 2 đến 6 tuần [F85]. Tùy thuộc vào liều dùng, tốc độ tăng huyết sắc tố có thể khác nhau. Ở những bệnh nhân được chạy thận nhân tạo, một phản ứng sinh học lớn hơn không được quan sát thấy ở liều vượt quá 300 Đơn vị / kg 3 lần mỗi tuần [F85]. Epoetin alfa phục vụ để khôi phục sự thiếu hụt erythropoietin trong bệnh lý và các tình trạng lâm sàng khác khi sản xuất bình thường của erythropoietin bị suy yếu hoặc bị tổn hại. Ở những bệnh nhân thiếu máu bị suy thận mãn tính (CRF), sử dụng epoetin alfa kích thích tạo hồng cầu bằng cách tăng số lượng hồng cầu lưới trong vòng 10 ngày, sau đó tăng số lượng hồng cầu, huyết sắc tố và hematocrit, thường trong vòng 2 đến 6 tuần [Nhãn FDA] . Epoetin alfa đã được chứng minh là có hiệu quả trong việc tăng hematocrit ở bệnh nhân nhiễm HIV được điều trị bằng zidovudine và bệnh nhân ung thư thiếu máu đang trải qua hóa trị [Nhãn FDA].