Melphalan

Phân loại:

Dược chất

Mô tả:

Tên thuốc gốc 

Melphalan.

Loại thuốc

Thuốc chống ung thư, tác nhân alkyl hóa; thuộc nhóm mù tạc nitrogen (nitrogen mustard).

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén hoặc viên nén bao phim 2 mg và 5 mg.

Lọ 50 mg hoặc 100 mg bột đông khô, kèm 10 ml dung môi để pha tiêm.

Dược động học:

Hấp thu

Sự hấp thu melphalan ở ống tiêu hóa sau khi uống là không hoàn toàn và rất thay đổi. Sau khi uống và tiêm tĩnh mạch liều 0,6 mg/kg, diện tích dưới đường cong nồng độ thời gian ở huyết tương sau khi uống trung bình là 61 ± 26% (trong phạm vi 25 - 89%) so với sau khi tiêm tĩnh mạch.

Nửa đời huyết tương sau khi uống liều duy nhất là 1,5 giờ. Nửa đời huyết tương của các dẫn xuất monohydroxy và dihydroxy dài hơn nửa đời của melphalan 2 - 3 lần. Nồng độ trong huyết tương của melphalan giảm theo kiểu 2 pha sau khi được tiêm tĩnh mạch. 

Phân bố

Melphalan được phân bố nhanh trong toàn bộ nước của cơ thể. Thuốc ít vào dịch não tủy. Thể tích phân bố ở trạng thái ổn định của melphalan là 0,5 - 0,6 lít/kg. 60 - 90% liều được gắn vào protein, chủ yếu là albumin; khoảng 20% gắn vào α1-acid glycoprotein. Khoảng 30% melphalan liên kết vững chắc với protein huyết tương. Tương tác với các immunoglobulin không đáng kể.

Chuyển hóa

Các dẫn xuất monohydroxy và dihydroxy của melphalan xuất hiện trong huyết tương khoảng 30 phút sau khi uống.

Thải trừ

Sau khi uống liều một lần, nửa đời cuối cùng của melphalan là 1,5 giờ. Nửa đời tận cùng của các dẫn xuất monohydroxy và dihydroxy dài hơn của melphalan 2 - 3 lần. Melphalan được thải trừ khỏi huyết tương chủ yếu bởi thủy phân, tạo ra các dẫn xuất monohydroxy và dihydroxy. Chưa phát hiện được các dẫn xuất khác của thuốc.

Sau khi tiêm tĩnh mạch melphalan hydroclorid, thanh thải toàn phần thuốc khỏi cơ thể là 7 - 9 ml/phút/kg ở người lớn; tuy nhiên có sự chênh lệch đáng kể giữa các cá thể. Độ thanh thải này có thể giảm ở người lớn sau nhiều liều tiêm tĩnh mạch (ví dụ, cứ sau 6 tuần thì giảm 0,5 mg/kg). Thanh thải toàn thân giảm từ 8,1 ml/phút/kg sau lần điều trị đầu xuống còn 5,5 ml/phút/kg sau lần điều trị thứ 3; sau đó mức độ giảm không nhiều.

Trong vòng 24 giờ có 20 - 35% liều uống vào được đào thải qua nước tiểu dưới dạng thuốc và các dẫn xuất; khoảng 10% liều một lần uống được đào thải trong nước tiểu dưới dạng không thay đổi. Tuy thuốc được đào thải qua nước tiểu không nhiều nhưng có thể có mối tương quan thuận giữa chức năng thận và hằng số tốc độ thải trừ thuốc; trong khi đó lại có tương quan nghịch giữa chức năng thận và diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian. 50 - 60% liều thuốc dùng theo đường uống được đào thải qua phân trong vòng 6 ngày.

Dược lực học:

Melphalan là thuốc alkyl hóa, dẫn chất phenylalanin mù tạc nitrogen, có tác dụng dược lý và gây độc tế bào giống như những mù tạc nitrogen khác.

Melphalan là dẫn xuất của mechlorethamin, có tác dụng ức chế sự tổng hợp DNA và ức chế sự dịch mã của RNA qua sự tạo thành các ion carbonium, ức chế sự liên kết chéo của DNA và có tác dụng lên cả các tế bào ung thư đang nghỉ hoặc đang phân chia nhanh. Melphalan được hoạt hóa thành những ion carbonium hoạt động, nhờ đó hai nhóm clorethyl của phân tử phản ứng và liên kết đồng hóa trị với các base của DNA.

Melphalan liên kết chủ yếu vào các base guanosin, và vì mỗi phân tử melphalan có hai vị trí liên kết, nên sẽ liên kết đồng hóa trị với hai sợi đối diện của DNA: DNA-6-melphalan-6-DNA. Do đó chuỗi xoắn kép DNA bị “khóa” lại, nên không thể sao chép. Thuốc tác động lên cả tế bào ung thư lẫn tế bào không ung thư, nên có những tác dụng phụ mạnh, như gây suy tủy xương, tác hại lên biểu mô, lên ruột và rụng tóc.