Topiroxostat

Phân loại:

Dược chất

Mô tả:

Topiroxostat là một chất ức chế xanthine oxyase chọn lọc được phát triển để điều trị và kiểm soát tăng axit uric máu và bệnh gút. Xanthine oxyase, hoặc xanthine oxyoreductase (XOR), điều chỉnh quá trình chuyển hóa purin và ức chế enzyme dẫn đến giảm hiệu quả nồng độ urat huyết thanh. Các chất ức chế xanthine oxyase được phân thành hai nhóm; các chất tương tự purine như [DB00437] và [DB05262] và các tác nhân không chứa purin bao gồm topiroxuler. Mặc dù [DB00437] được coi là một liệu pháp đầu tiên trong điều trị các tình trạng tăng axit uric máu, nó thường liên quan đến các tác dụng phụ và không hiệu quả trong việc giảm nồng độ axit uric theo chế độ dùng thuốc được khuyến nghị. Biến chứng thận là bệnh đi kèm chủ yếu làm hạn chế trị liệu [DB00437] khi giảm liều. Topiroxuler và các chất chuyển hóa của nó được chứng minh là không bị ảnh hưởng bởi các biến chứng thận, do đó có thể có hiệu quả ở những bệnh nhân mắc bệnh thận mãn tính [A19657]. Được chấp thuận cho sử dụng điều trị tại Nhật Bản kể từ năm 2013, topiroxuler được bán trên thị trường dưới tên Topiloric và Uriadec và được dùng bằng đường uống hai lần mỗi ngày.

Dược động học:

Tổng hợp axit uric phụ thuộc vào hoạt động của hoạt động xanthine oxyase trong quá trình chuyển đổi hypoxanthine thành xanthine, sau đó là chuyển đổi xanthine thành axit uric. Xanthine oxyase bao gồm một ion molypden là đồng yếu tố trong trung tâm hoạt động có các trạng thái oxy hóa khử khác nhau khi liên kết cơ chất [L867]. Khi một chất nền như hypoxanthine hoặc xanthine liên kết, xanthine oxyase hydroxylates nó và ion molypden bị khử từ hexavalent, Mo (VI), thành dạng tetravalent, Mo (IV). Ion molypden được tái oxy hóa thành trạng thái hexaval một khi chất nền hydroxyl hóa, xanthine hoặc axit uric, tách ra khỏi vị trí hoạt động. Topiroxuler được hiển thị để tương tác với nhiều dư lượng axit amin của kênh dung môi và thêm vào đó tạo thành một phản ứng trung gian bằng liên kết cộng hóa trị với ion molybdenum (IV) thông qua một nguyên tử oxy [A19657, L867, A19662, A19663]. Nó cũng hình thành liên kết hydro với ion molybdenum (VI), cho thấy rằng nó có nhiều chế độ ức chế đối với xanthine oxyase [L867]. Tăng cường tương tác liên kết với xanthine oxyase đạt được sự phân ly chậm của topiroxuler từ enzyme. 2-hydroxy-topirox điều hòa, chất chuyển hóa được hình thành từ quá trình hydroxyl hóa chính của topirox điều hòa bởi xanthine oxyase, cũng gây ra sự ức chế phụ thuộc vào thời gian và nồng độ của enzyme [A19656]. Topiroxostat được chứng minh là có tác dụng ức chế vận chuyển băng cassette liên kết ATP G2 (ABCG2), là một protein màng chịu trách nhiệm phục hồi axit uric trong thận và tiết axit uric từ ruột [A19658, A19659].

Dược lực học:

Topirox điều hòa làm giảm tổng hợp axit uric bằng cách ức chế cạnh tranh xanthine oxyase theo cách chọn lọc và phụ thuộc vào thời gian [A19656]. Nó phục vụ để giảm nồng độ của urat không hòa tan và axit uric trong các mô, huyết tương và nước tiểu. Topiroxuler không được báo cáo là nguyên nhân kéo dài QT [A19660].