Larotrectinib

Phân loại:

Dược chất

Mô tả:

Larotrectinib là một chất ức chế kinase thụ thể kinase (Trk) dùng đường uống với hoạt tính chống ung thư đã được chứng minh. Sau khi dùng, larotrectinib liên kết với Trk, do đó ngăn chặn sự tương tác neurotrophin-Trk và kích hoạt Trk, dẫn đến cả việc gây ra apoptosis tế bào và ức chế sự phát triển của tế bào trong các khối u biểu hiện quá mức Trk. Trk, một tyrosine kinase thụ thể được kích hoạt bởi neurotrophins, bị đột biến trong nhiều loại tế bào ung thư và đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển và sống sót của tế bào khối u. Được phát hiện lần đầu bởi Array BioPharma, tác nhân cuối cùng đã được cấp phép cho Loxo Oncology vào năm 2013. Larotrectinib là một ví dụ khác về các loại thuốc điều trị ung thư mới cải tiến nhắm vào các trình điều khiển sinh học di truyền cụ thể của ung thư thay vì các loại khối u cụ thể [L4847].

Dược động học:

Kinase Receptor Kinase (TRK) như TRKA, TRKB và TRKC gợi ra các hoạt động điều hòa sự phát triển tự nhiên, sự khác biệt và sự sống sót của các tế bào thần kinh khi chúng tương tác với các phối tử neutrotrophin nội sinh [A40035, A40037, A40038, A40038, A400 TRKA, TRKB và TRKC được mã hóa bởi các gen NTRK1, NTRK2 và NTRK3, tương ứng [A40035, A40037, A40038, A40046, A40047]. Người ta đã phát hiện ra rằng sự sắp xếp lại nhiễm sắc thể liên quan đến sự hợp nhất trong khung của các gen này với các đối tác khác nhau, sự chuyển vị trong miền TRK kinase, đột biến ở vị trí liên kết phối tử TRK, khuếch đại NTRK hoặc biểu hiện của các biến thể nối TRK có thể dẫn đến Các protein tổng hợp TRK tinh bột có thể hoạt động như các trình điều khiển gây ung thư thúc đẩy sự tăng sinh tế bào và sự sống sót trong các dòng tế bào khối u [A40035, A40037, A40038, A40046, A40047, Nhãn FDA]. Sau đó, larotrectinib hoạt động như một chất ức chế TRK bao gồm TRKA, B và C [A40035, A40037, A40038, A40046, A40047, Nhãn FDA]. Trong các mô hình khối u in vitro và in vivo, larotrectinib đã chứng minh hoạt động chống khối u trong các tế bào với sự kích hoạt cấu thành protein TRK do sự hợp nhất gen, xóa miền điều hòa protein hoặc trong các tế bào có biểu hiện protein TRK [A40035, A40037, A40037 , A40047, Nhãn FDA]. Larotrectinib có hoạt động tối thiểu trong các dòng tế bào với đột biến điểm trong miền TRKA kinase, bao gồm cả đột biến kháng thuốc được xác định lâm sàng, G595R [Nhãn FDA]. Đột biến điểm trong miền TRKC kinase với kháng thuốc được xác định lâm sàng đối với larotrectinib bao gồm G623R, G696A và F617L [Nhãn FDA].

Dược lực học:

Ở liều lớn gấp 9 lần so với liều người lớn được đề nghị, larotrectinib không gợi ra bất kỳ sự kéo dài khoảng QTc nào có liên quan đến lâm sàng [Nhãn FDA].