Ivosidenib

Phân loại:

Dược chất

Mô tả:

Ivosidenib là thuốc đầu tiên trong lớp isocitrate dehydrogenase-1 (IDH1) được FDA chấp thuận sử dụng trong bệnh bạch cầu tủy cấp tính (AML) vào tháng 7 năm 2018 [L3768]. Ivosidenib hiện đã có mặt tại Hoa Kỳ dưới tên thương mại là Tibsovo do Agios Enterprises, Inc. Ivosidenib cấp giấy phép theo dõi nhanh, đánh giá ưu tiên và chỉ định thuốc mồ côi của FDA. Sự chấp thuận này đi kèm với sự chấp thuận cho Xét nghiệm RealH IDH1 có nghĩa là một công cụ chẩn đoán đồng hành để phát hiện các đột biến IDH1 [L3768]. Xét nghiệm RealTime IDH1 được tiếp thị bởi Phòng thí nghiệm Abbott.

Dược động học:

Ivosidenib là một chất ức chế có thể đảo ngược của IDH1, không cạnh tranh với NADH đồng sáng lập. Nó liên kết với nhiều đột biến IDH1 thay thế 132 khác nhau cũng như enzyme loại hoang dã. Nó được coi là chất kết dính chậm của enzyme loại hoang dã và liên kết với các enzyme đột biến ở nồng độ thấp hơn, cả hai đều có thể đóng góp vào tính chọn lọc của nó [A35634, Nhãn FDA]. Ivosidenib đã không được quan sát thấy để ức chế bất kỳ dạng IDH2 nào ở nồng độ micromol.

Dược lực học:

Nhiều bệnh ung thư trải qua đột biến gen của gen IDH1 dẫn đến thay thế dư lượng arginine 132 của enzyme IDH1 [A35629. Sự thay thế này dẫn đến giảm sản xuất chất chuyển hóa chu trình axit cacboxylic bình thường α-ketoglutarate (α-KG) có lợi cho chất chuyển hóa mới, D-2-hydroxyglutarate (D-2HG) đạt mức 50-100 lần so với loại hoang dã tế bào. D-2HG là đối thủ cạnh tranh yếu với α-KG, ức chế dioxygenase phụ thuộc aKG và có mặt. Những dioxygenase này bao gồm một số demethylase histone. Điều này dẫn đến việc hypermethylation histones, một tính năng vượt trội của AML, liên quan đến việc ít biểu hiện các gen biệt hóa tế bào [A35631]. Hơn nữa, chất cách điện nhạy cảm methyl hóa không còn có thể điều chỉnh việc kích hoạt oncogenes khi histone bị hypermethylated [A35630]. Trong AML, hypermethylation này được biết là phá vỡ sự biệt hóa tạo máu [A35632]. Ivosidenib làm giảm sản xuất D-2HG, làm giảm sự ức chế của demethylase histone và khôi phục các điều kiện methyl hóa bình thường [A35634]. Điều này khôi phục sự biệt hóa tế bào và điều hòa oncogene dẫn đến hồi quy ung thư.