Amrubicin

Phân loại:

Dược chất

Mô tả:

Amrubicin là một anthracycline tổng hợp thế hệ thứ ba hiện đang được phát triển để điều trị ung thư phổi tế bào nhỏ. Pharmion đã cấp phép cho Amrubicin vào tháng 11 năm 2006. Năm 2002, Amrubicin đã được phê duyệt và tung ra bán tại Nhật Bản dựa trên dữ liệu hiệu quả của Giai đoạn 2 trong cả SCLC và NSCLC. Từ tháng 1 năm 2005, Amrubicin đã được Nippon Kayaku, một công ty dược phẩm Nhật Bản tập trung vào ung thư, đã cấp phép cho quyền tiếp thị của Nhật Bản từ Dainippon Sumitomo, nhà phát triển ban đầu của Amrubicin [L1714, L1716].

Dược động học:

Là một anthracycline, amrubicin có hoạt tính chống vi trùng và gây độc tế bào thông qua nhiều cơ chế hoạt động. Amrubicin được tìm thấy để tạo phức với DNA thông qua sự xen kẽ giữa các cặp bazơ và nó ức chế hoạt động của enzyme topoisomerase II bằng cách ổn định phức hợp DNA-topoisomerase II, ngăn chặn phần tái cấu trúc của phản ứng thắt ống dẫn mà topoisomerase II thường xúc tác ]. Topoisomerase II là một enzyme nằm trong nhân điều hòa cấu trúc DNA thông qua sự phá vỡ chuỗi kép và thắt lại, do đó điều chỉnh sự sao chép và sao chép DNA. Sự ức chế enzyme dẫn đến ức chế sự sao chép DNA và ngăn chặn sự phát triển của tế bào với sự bắt giữ chu kỳ tế bào xảy ra ở pha G2 / M. Cơ chế mà amrubicin ức chế DNA topoisomerase II được cho là thông qua việc ổn định phức hợp DNA DNA topo II có thể phân tách, kết thúc trong thất bại thắt lại và đứt sợi DNA [L1710, A4138]. Sự phá hủy DNA kích hoạt sự hoạt hóa của caspase-3 và -7 và sự phân cắt của enzyme PARP (Poly ADP ribose polymerase), dẫn đến apoptosis và mất tiềm năng màng ty thể. Amrubicin, giống như tất cả các anthracycline, xen kẽ vào DNA và tạo ra các gốc tự do oxy phản ứng thông qua tương tác với NADPH, gây tổn thương tế bào [L1710]. So với doxorubicin, một thành viên khác của nhóm thuốc anthracycline, amrubicin liên kết DNA với ái lực thấp hơn 7 lần và do đó, nồng độ amrubicin cao hơn là cần thiết để thúc đẩy quá trình giải phóng DNA [L1710].

Dược lực học:

Nhóm kháng sinh _anthracycline glycoside_, bao gồm amrubicin, đại diện cho một nhóm các tác nhân chống ung thư mạnh với hoạt động mạnh mẽ chống lại cả khối u rắn và khối u ác tính về huyết học. Họ là những đối tượng chính của một số lượng lớn các nghiên cứu để điều trị các bệnh tân sinh ở trẻ em và người lớn [A32142]. Amrubicin là một dẫn xuất 9-aminoanthracycline và thúc đẩy ức chế tăng trưởng tế bào bằng cách ổn định phức hợp protein - DNA sau đó là phá vỡ chuỗi DNA kép, được trung gian bởi enzyme topoisomerase-II [A32145]. Anthracycline đã được quan sát thấy có tác dụng phân tử đa dạng (ví dụ, xen kẽ DNA, ức chế topoisomerase II và ổn định phức hợp phân cắt topoisomerase IIα). Amrubicin cho thấy giảm xen kẽ DNA khi so sánh với doxorubicin. Sự tương tác DNA giảm có khả năng ảnh hưởng đến sự phân phối nội bào vì amrubicin và chất chuyển hóa của nó, _amrubicinol_. Amrubicin cho thấy phân phối 20% vào nhân của các tế bào P388 so với phân phối hạt nhân 80% được thể hiện bởi doxorubicin (một loại thuốc anthracycline khác). Tác dụng ức chế tăng trưởng tế bào của amrubicin dường như chủ yếu là do sự ức chế của topoisomerase II [L1710].