Tafamidis

Phân loại:

Dược chất

Mô tả:

Tafamidis là một chất ổn định transthyretin (TTR) đặc hiệu tiểu thuyết hoặc chất ức chế phân ly. TTR thường giả định một cấu hình tetramer chủ yếu phục vụ vận chuyển phức hợp protein-vitamin A gắn với retinol cũng như thyroxine (ở mức độ nhỏ) trong máu. Trong các rối loạn liên quan đến TTR như bệnh đa nang amyloid gia đình TTR (TTR-FAP), sự phân ly tetramer được tăng tốc và dẫn đến sự hình thành amyloidogen không được kiểm soát và sự hình thành sợi amyloid. Sự lắng đọng không mong muốn của sự hình thành như vậy trong các mô khác nhau cuối cùng góp phần vào sự thất bại của các chức năng hệ thống thần kinh tự trị và ngoại biên. Tafamidis đã được Cơ quan y tế châu Âu (EMA) phê duyệt vào năm 2011 dưới tên thị trường Vyndaqel để điều trị bệnh đa dây thần kinh amyloid gia đình (TTR-FAP) ở bệnh nhân trưởng thành bị bệnh đa dây thần kinh ngoại biên giai đoạn sớm. Tafamidis là một loại thuốc điều tra theo FDA và - mặc dù đã từ chối phê duyệt trước vào năm 2012 - vào tháng 6 năm 2017, Pfizer đã nhận được FDA Fast Track Designation cho tafamidis. Tafamidis được phát triển bởi Jeffery W. Kelly trong công ty FoldRx mà ông đã đồng sáng lập với Susan Lindquist của MIT và Viện Whitehead. FoldRx cuối cùng đã được mua lại bởi Pfizer, người - bất chấp sự chấp thuận của tafamidis để sử dụng bởi Cơ quan Dược phẩm Châu Âu cũng như tại Nhật Bản - tiếp tục tiến hành các thử nghiệm lâm sàng để được FDA chấp thuận chính thức tại Hoa Kỳ.

Dược động học:

Bệnh đa nang amyloid Transthyretin (TTR) (còn được gọi là bệnh đa nang amyloid amyloid, TTR-FAP) dẫn đến đột biến gen trong gen TTR gây ra sự mất ổn định của tetramers TTR thông thường và / hoặc tăng tốc độ tetramers TTR thông thường. Bản thân TTR-FAP là một bệnh lý thần kinh thoái hóa sợi trục đa diện, tiến triển, đặc trưng bởi sự suy giảm cảm giác, vận động và tự trị [Nhãn FDA]. Trên thực tế, sự phân ly của tetramers TTR với monome là bước giới hạn tỷ lệ trong cơ chế bệnh sinh của TTR-FAP [Nhãn FDA]. Các monome gấp bao gồm các tetramers TTR thông thường trải qua quá trình biến tính một phần để tạo ra các sản phẩm trung gian amyloidogen monomeric gấp khúc [Nhãn FDA]. Các chất trung gian này sau đó phân tách thành nhiều loại oligome hòa tan, cấu tạo, sợi và sợi amyloid [Nhãn FDA]. Các tập hợp hòa tan không mong muốn khác nhau này sau đó gửi vào các mô mà cuối cùng chúng không được dự kiến sẽ có mặt hoặc cần thiết [A27206]. Cụ thể, các nghiên cứu chứng minh khả năng của TTR ảnh hưởng đến sinh lý thần kinh bằng cách tăng cường tái tạo thần kinh ở mô hình chuột [A32598] nhấn mạnh chức năng tiềm tàng của TTR đối với sinh học thần kinh và sửa chữa có thể giúp giải thích tại sao TTR đột biến lại tích tụ trong hệ thần kinh ngoại biên của bệnh nhân ngoại biên. với TTR-FAP [A27206]. Tafamidis sau đó là một loại dược phẩm được thiết kế hợp lý, đặc biệt liên kết không hợp tác với hai vị trí gắn thyroxine trên dạng tetrameric tự nhiên của TTR để ngăn chặn sự phân ly của nó thành monome [Nhãn FDA]. Do đó, Tafamidis chính thức được coi là một chất ổn định cụ thể của TTR, và sự ức chế phân ly tetramer TTR của nó tạo thành cơ sở cho việc sử dụng như một phương pháp điều trị để làm chậm - nhưng không chữa khỏi - tiến triển bệnh của TTR-FAP [Nhãn FDA].

Dược lực học:

Transthyretin (TTR), còn được gọi là prealbumin, là một loại protein nội sinh, hòa tan, giàu beta, axit amin 127, protein không glycosyl hóa được tổng hợp và tiết vào máu qua gan [A27206]. TTR này lưu thông trong dòng máu chủ yếu trong cấu hình tetramer chỉ với một lượng rất nhỏ monome phân ly [A27206]. Trong máu, các chức năng chính của tetramer TTR thường xoay quanh protein liên kết với retinol liên kết với retinol (protein liên kết với holo-retinol) và một lượng nhỏ thyroxine, sau đó vận chuyển các chất này đến các mô [A27206]. Do đó, tetramer TTR sở hữu hai giao diện dimer-dimer riêng biệt, kém ổn định hơn bao gồm hai vị trí gắn thyroxine được bảo tồn cao [A27206]. Mặc dù sở hữu khả năng liên kết và vận chuyển thyroxine, nhưng ít hơn 10% thyroxine trong máu bị ràng buộc với TTR, khiến hơn 99% các vị trí gắn thyroxine trong TTR không bị ràng buộc [A27206]. Do đó, Tafamidis là một dẫn xuất benzoxazole không NSAID được thiết kế hợp lý, đặc biệt liên kết với ái lực cao và tính chọn lọc với hai vị trí gắn thyroxine điển hình trên dạng tetrameric tự nhiên và làm chậm ổn định tetramer, làm chậm sự hình thành của tetramer sự phát sinh amyloid [A27206]. Với thiết kế hợp lý này, tafamidis thể hiện tính đặc hiệu của mục tiêu hiệu quả, dẫn đến một hồ sơ có độc tính thấp và khả năng chịu đựng bệnh nhân tốt [A27206]. Tuy nhiên, sự phân ly TTR thành các monome trong bệnh đa nang amyloid gia đình TTR (TTR-FAP) là một bệnh tiến triển, một tình trạng xấu đi chỉ có thể được làm chậm - và không thể chữa khỏi - bằng liệu pháp tafamidis. Phương pháp điều trị chính thức duy nhất có thể ngăn chặn tiến trình của TTR-FAP là ghép gan. Các biến chứng chung liên quan đến phẫu thuật cấy ghép bao gồm khả năng vốn có của các biến chứng phát sinh trong hoặc do kết quả của quá trình cấy ghép cũng như nhu cầu tiếp theo của bệnh nhân ghép tạng phải dùng các thuốc ức chế hệ miễn dịch khác nhau để ngăn chặn sự từ chối của cơ quan cấy ghép lâu dài. nguy cơ tự nhiên liên quan đến ghép gan.