Afatinib

Phân loại:

Dược chất

Mô tả:

Afatinib là một chất ức chế tyrosine kinase 4-anilinoquinazoline dưới dạng muối dimaleate có sẵn như nhãn hiệu Gilotrif của Boehringer Ingelheim [Nhãn FDA]. Đối với sử dụng đường uống, viên afatinib là phương pháp điều trị đầu tiên (ban đầu) cho bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ di căn (NSCLC) với các đột biến của yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) được phát hiện bởi xét nghiệm được FDA phê chuẩn [L2939]. Gilotrif (afatinib) là sản phẩm ung thư đầu tiên được FDA phê chuẩn từ Boehringer Ingelheim [L2939].

Dược động học:

Afatinib là một chất chặn gia đình ErbB mạnh mẽ và chọn lọc, không thể đảo ngược [L2937]. Afatinib liên kết cộng hóa trị và chặn không thể đảo ngược tín hiệu từ tất cả các homo và dị vòng được hình thành bởi các thành viên gia đình ErbB EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 và ErbB4 [L2937]. Cụ thể, afatinib liên kết cộng hóa trị với các miền kinase của EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2) và HER4 (ErbB4) và ức chế không thể đảo ngược tyrosine kinase tự động hóa, dẫn đến điều hòa tín hiệu ErbB. Một số đột biến nhất định trong EGFR, bao gồm đột biến không kháng thuốc trong miền kinase của nó, có thể dẫn đến tăng quá trình tự phosphoryl hóa thụ thể, dẫn đến kích hoạt thụ thể, đôi khi không có liên kết ligand và có thể hỗ trợ tăng sinh tế bào trong NSCLC [Nhãn FDA]. Đột biến không kháng thuốc được định nghĩa là những đột biến xảy ra trong exon tạo thành miền kinase của EGFR dẫn đến tăng kích hoạt thụ thể và hiệu quả được dự đoán bằng 1) co rút khối u có ý nghĩa lâm sàng với liều khuyến cáo của afatinib và / hoặc 2) ức chế tăng sinh tế bào hoặc EGFR tyrosine kinase phosphoryl hóa ở nồng độ afatinib bền vững ở liều khuyến cáo theo phương pháp được xác nhận [Nhãn FDA]. Các đột biến thường thấy nhất là các thay thế exon 21 L858R và exon 19 xóa [Nhãn FDA]. Hơn nữa, afatinib đã chứng minh sự ức chế quá trình tự phosphoryl hóa và / hoặc tăng sinh in vitro của các dòng tế bào biểu hiện EGFR hoang dại và ở những biểu hiện của EGFR đã loại bỏ 19 đột biến xóa, exon 21 đột biến L858R, hoặc đột biến không kháng phổ biến khác ở bệnh nhân [Nhãn FDA]. Ngoài ra, afatinib ức chế sự tăng sinh in vitro của các dòng tế bào biểu hiện quá mức HER2 [Nhãn FDA].

Dược lực học:

Tín hiệu Aberrant ErbB được kích hoạt bởi các đột biến thụ thể, và / hoặc khuếch đại, và / hoặc biểu hiện quá mức phối tử thụ thể góp phần vào kiểu hình ác tính [L2937]. Đột biến trong EGFR xác định một phân nhóm ung thư phổi khác biệt [L2937]. Trong các mô hình bệnh không lâm sàng với việc bãi bỏ quy định ErbB, afatinib như một tác nhân duy nhất ngăn chặn hiệu quả tín hiệu thụ thể ErbB dẫn đến ức chế tăng trưởng khối u hoặc hồi quy khối u [L2937]. Các khối u NSCLC với các đột biến EGFR kích hoạt phổ biến (Del 19, L858R) và một số đột biến EGFR ít phổ biến hơn ở exon 18 (G719X) và exon 21 (L861Q) đặc biệt nhạy cảm với điều trị afatinib ở các cơ sở lâm sàng và lâm sàng [L2937]. Hoạt động phi lâm sàng và / hoặc lâm sàng hạn chế đã được quan sát thấy trong các khối u NSCLC với các đột biến chèn vào exon 20 [L2937]. Việc thu được một đột biến T790M thứ cấp là một cơ chế chính của kháng kháng sinh với afatinib và liều gen của alen chứa T790M tương quan với mức độ kháng in vitro [L2937]. Đột biến T790M được tìm thấy trong khoảng 50% khối u của bệnh nhân khi tiến triển bệnh trên afatinib, trong đó EGFR TKI nhắm mục tiêu T790M có thể được coi là một lựa chọn điều trị tiếp theo [L2937]. Các cơ chế tiềm năng khác của kháng với afatinib đã được đề xuất về tiền lâm sàng và khuếch đại gen MET đã được quan sát lâm sàng [L2937]. Đồng thời, tác dụng của nhiều liều afatinib (50 mg mỗi ngày một lần) đối với điện sinh lý tim và khoảng QTc được đánh giá trong một nghiên cứu đơn nhãn mở ở bệnh nhân có khối u rắn tái phát hoặc kháng trị [Nhãn FDA]. Cuối cùng, không có thay đổi lớn trong khoảng QTc trung bình (nghĩa là> 20 ms) được phát hiện trong nghiên cứu [Nhãn FDA].