Ivacaftor
Ivacaftor (còn được gọi là Kalydeco hoặc VX-770) là một loại thuốc được sử dụng để quản lý Xơ nang (CF) ở bệnh nhân từ 2 tuổi trở lên. Xơ nang là một rối loạn lặn tự phát do một trong một số đột biến khác nhau của gen đối với protein điều hòa dẫn truyền xơ nang (CFTR), một kênh ion liên quan đến việc vận chuyển ion clorua và natri qua màng tế bào. CFTR hoạt động trong các tế bào biểu mô của các cơ quan như phổi, tuyến tụy, gan, hệ tiêu hóa và đường sinh sản. Sự thay đổi trong gen CFTR dẫn đến việc sản xuất, thay đổi hoặc chức năng của protein bị thay đổi và do đó vận chuyển chất lỏng và ion bất thường qua màng tế bào [A20298, A20299]. Do đó, bệnh nhân CF tạo ra một chất nhầy đặc, dính làm tắc nghẽn các ống dẫn của các cơ quan nơi sản xuất khiến bệnh nhân dễ bị biến chứng như nhiễm trùng, tổn thương phổi, suy tụy và suy dinh dưỡng [A20302]. Sử dụng Ivacaftor đã được chứng minh là vừa cải thiện triệu chứng CF vừa điều chỉnh bệnh lý bệnh tiềm ẩn. Điều này đạt được bằng cách tăng khả năng mở kênh (hoặc gating) protein CFTR ở những bệnh nhân có cơ chế gating bị suy yếu. Điều này trái ngược với [DB09280], một loại thuốc CF khác, có chức năng bằng cách ngăn chặn sự sai lệch của protein CFTR và do đó dẫn đến tăng quá trình xử lý và buôn bán protein trưởng thành lên bề mặt tế bào. Kết quả từ các thử nghiệm lâm sàng chỉ ra rằng điều trị bằng ivacaftor giúp cải thiện chức năng phổi, giảm khả năng bị trầm trọng phổi, tăng cân và cải thiện triệu chứng CF [Nhãn FDA]. Dữ liệu này đã được xem xét kỹ lưỡng, tuy nhiên, với các thử nghiệm lâm sàng chỉ cho thấy những cải thiện khiêm tốn mặc dù chi phí hàng năm là $ 259.000 cho Orkambi (lumacaftor / ivacaftor) [A20343]. Một loạt các đột biến CFTR tương quan với kiểu hình Xơ nang và có liên quan đến mức độ nghiêm trọng khác nhau của bệnh. Đột biến phổ biến nhất, ảnh hưởng đến khoảng 70% bệnh nhân mắc CF trên toàn thế giới, được gọi là F508del-CFTR hoặc delta-F508 (F508), trong đó việc xóa axit amin phenylalanine ở vị trí 508 dẫn đến việc sản xuất protein CFTR bị suy giảm, do đó làm giảm đáng kể lượng chất vận chuyển ion có trên màng tế bào [A20301]. Ivacaftor khi đơn trị liệu đã không cho thấy lợi ích đối với bệnh nhân bị đột biến delta-F508, rất có thể là do không đủ lượng protein có sẵn ở màng tế bào để tương tác và tạo ra thuốc [A20305]. Đột biến phổ biến tiếp theo, G551D, ảnh hưởng đến 4-5% bệnh nhân CF trên toàn thế giới được đặc trưng là đột biến tên lửa, nhờ đó có đủ lượng protein ở bề mặt tế bào, nhưng cơ chế mở và đóng của kênh bị thay đổi [A17564]. Ivacaftor được chỉ định để quản lý CF ở bệnh nhân có loại đột biến thứ hai này, vì nó liên kết và làm tăng khả năng mở kênh của protein CFTR trên màng tế bào [A17564]. Mặc dù ivacaftor không cho thấy bất kỳ cải thiện đáng kể nào ở bệnh nhân bị đột biến delta-F508, nhưng nó đã cho thấy sự cải thiện đáng kể (tăng 10% FEV1 từ đường cơ sở) trong chức năng phổi cho các đột biến sau: E56K, P67L, R74W, D110E, D110H, R17C S1255P, D1270N và G1349D [Nhãn FDA]. Danh sách này đã được FDA mở rộng vào tháng 5 năm 2017 từ 10 đến 33 để chứa các đột biến hiếm gặp hơn [L768]. Khi được sử dụng như đơn trị liệu như sản phẩm Kalydeco, ivacaftor được chỉ định cho người quản lý CF ở bệnh nhân từ 2 tuổi trở lên có đột biến gen CFTR đáp ứng với tiềm năng của ivacaftor (xem danh sách các đột biến nhạy cảm ở trên). Khi được sử dụng kết hợp với thuốc [DB09280] làm sản phẩm Orkambi, ivacaftor được chỉ định để quản lý bệnh nhân CF từ 6 tuổi trở lên, người đồng hợp tử về đột biến F508del trong gen CFTR. Trước khi phát triển ivacaftor, quản lý CF chủ yếu liên quan đến các liệu pháp kiểm soát nhiễm trùng, hỗ trợ dinh dưỡng, thanh thải chất nhầy và kiểm soát các triệu chứng thay vì cải thiện quá trình bệnh cơ bản hoặc chức năng phổi (FEV1). Đáng chú ý, ivacaftor là thuốc đầu tiên được phê duyệt để quản lý các nguyên nhân cơ bản của CF (bất thường về chức năng protein CFTR) thay vì kiểm soát các triệu chứng [A20297]. Ivacaftor được sản xuất và phân phối bởi Vertex Cosmetics. Nó đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm phê duyệt vào ngày 31 tháng 1 năm 2012 và bởi Bộ Y tế Canada vào ngày 26 tháng 11 năm 2012.
