Deutetrabenazine

Phân loại:

Dược chất

Mô tả:

Deutetrabenazine là một chất ức chế vận chuyển monoamin 2 (VMAT2) mới có tính chọn lọc cao được chỉ định để kiểm soát chứng múa giật liên quan đến bệnh Huntington. Nó là một dẫn xuất hexahydro-dimethoxybenzoquinolizine và bị khử [DB04844] [A32046]. Sự hiện diện của deuterium trong deutetrabenazine làm tăng thời gian bán hủy của chất chuyển hóa hoạt động và kéo dài hoạt động dược lý của chúng bằng cách làm giảm chuyển hóa CYP2D6 của hợp chất [A32046]. Điều này cho phép dùng liều ít thường xuyên hơn và liều thấp hơn hàng ngày với sự cải thiện về khả năng dung nạp [A32043]. Giảm dao động huyết tương của deutetrabenazine do chuyển hóa suy yếu có thể giải thích tỷ lệ thấp hơn của các phản ứng bất lợi liên quan đến deutetrabenazine [A32042]. Deutetrabenazine là một hỗn hợp chủng tộc chứa RR-Deutetrabenazine và SS-Deutetrabenazine [Nhãn FDA]. Bệnh Huntington (HD) là một rối loạn thoái hóa thần kinh tiến triển, di truyền, đặc trưng bởi rối loạn chức năng vận động, suy giảm nhận thức và rối loạn tâm thần kinh [A32043] gây cản trở hoạt động hàng ngày và làm giảm đáng kể chất lượng cuộc sống. Triệu chứng thực thể nổi bật nhất của HD có thể làm tăng nguy cơ chấn thương là chứng múa giật, đây là một chuyển động đột ngột, không tự nguyện có thể ảnh hưởng đến bất kỳ cơ nào và chảy ngẫu nhiên trên các vùng cơ thể [A32046]. Các triệu chứng tâm thần của HD, chẳng hạn như múa giật, có liên quan đến dẫn truyền thần kinh dopaminergic siêu hoạt động [A14081]. Deutetrabenazine làm suy giảm nồng độ dopamine trước khi sinh bằng cách ngăn chặn VMAT2, chất chịu trách nhiệm cho sự hấp thu của dopamine vào các túi synap trong tế bào thần kinh monoaminergic và giải phóng exocytotic [A14081]. Cũng như các tác nhân khác để điều trị các bệnh thoái hóa thần kinh, deutetrabenazine là một loại thuốc làm giảm các triệu chứng vận động của HD và không được đề xuất để ngăn chặn sự tiến triển của bệnh [T28]. Trong các thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân mắc HD, 12 tuần điều trị deutetrabenazine cho kết quả cải thiện tổng thể về điểm số tối đa trung bình tối đa và dấu hiệu vận động so với giả dược [A32046]. Nó đã được FDA chấp thuận vào tháng 4 năm 2017 và được bán trên thị trường dưới tên thương mại Austedo dưới dạng viên uống.

Dược động học:

Cơ chế hoạt động chính xác của deutetrabenazine trong việc làm trung gian tác dụng chống chorea của nó không được làm rõ hoàn toàn. Deutetrabenazine làm suy giảm hoàn toàn nồng độ monoamin, như dopamine, serotonin, norepinephrine và histamine, từ các đầu dây thần kinh thông qua các chất chuyển hóa hoạt động của nó. Các chất chuyển hóa lưu hành chính là α-dihydrotetrabenazine [HTBZ] và β-HTBZ hoạt động như các chất ức chế thuận nghịch của VMAT2. Sự ức chế VMAT2 dẫn đến giảm sự hấp thu monoamin vào thiết bị đầu cuối synap và làm cạn kiệt các cửa hàng monoamin từ các thiết bị đầu cuối thần kinh [Nhãn FDA]. Deutetrabenazine chứa deuterium phân tử, là một đồng vị hydro không độc hại, tự nhiên nhưng có khối lượng tăng lên so với hydro [A32046]. Được đặt ở các vị trí quan trọng, deuterium tạo thành liên kết hydro mạnh hơn với carbon đòi hỏi nhiều năng lượng hơn để phân tách, do đó làm suy yếu quá trình chuyển hóa qua trung gian CYP2D6 mà không có bất kỳ ảnh hưởng nào đến mục tiêu điều trị [A32046].

Dược lực học:

Trong các thử nghiệm lâm sàng, đã có bằng chứng về hiệu quả lâm sàng của deutetrabenazine trong việc cải thiện các triệu chứng chuyển động không tự nguyện ở bệnh nhân mắc chứng khó vận động muộn bằng cách giảm thang điểm Chuyển động bất thường (AIMS) trung bình [A32044, A32045]. Trong một nghiên cứu chéo ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm soát giả dược ở các đối tượng nam và nữ khỏe mạnh, sử dụng liều 24 mg deutetrabenazine cho kết quả tăng khoảng 4,5 msec trong QTc [Nhãn FDA]. Tác dụng ở mức phơi nhiễm cao hơn với deutetrabenazine hoặc các chất chuyển hóa của nó chưa được đánh giá [Nhãn FDA]. Deutetrabenazine và các chất chuyển hóa của nó đã được chứng minh là liên kết với các mô có chứa melanin bao gồm mắt, da và lông ở chuột bị nhiễm sắc tố. Sau một liều uống deutetrabenazine được dán nhãn phóng xạ, phóng xạ vẫn được phát hiện ở mắt và lông sau 35 ngày sau khi dùng [Nhãn FDA].