Dasabuvir

Phân loại:

Dược chất

Mô tả:

Dasabuvir là một loại thuốc chống vi rút tác dụng trực tiếp được sử dụng như một phần của liệu pháp phối hợp để điều trị Viêm gan C mãn tính, một bệnh gan truyền nhiễm do nhiễm vi rút Viêm gan C (HCV). HCV là một loại virus RNA đơn chuỗi được phân loại thành chín kiểu gen riêng biệt, với kiểu gen 1 là phổ biến nhất ở Hoa Kỳ và ảnh hưởng đến 72% của tất cả các bệnh nhân HCV mạn tính [L852]. Các lựa chọn điều trị cho bệnh Viêm gan C mãn tính đã tiến triển đáng kể kể từ năm 2011, với sự phát triển của Thuốc chống siêu vi trực tiếp (DAAs) như Dasabuvir. Dasabuvir là một chất ức chế NS5B không nucleoside liên kết với miền lòng bàn tay của NS5B và gây ra sự thay đổi về hình dạng làm cho polymerase không thể kéo dài RNA virus [Nhãn FDA]. Vị trí gắn kết với các chất ức chế NS5B không nucleoside được bảo tồn kém trên các kiểu gen HCV dẫn đến việc hạn chế sử dụng của Dasabuvir đối với kiểu gen 1. Trong một khuyến nghị chung được công bố vào năm 2016, Hiệp hội Nghiên cứu Bệnh gan Hoa Kỳ (AASLD) và Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA) đã khuyến nghị Dasabuvir là liệu pháp đầu tiên kết hợp với [DB09296], [DB09297] và [DB00297] ] cho kiểu gen 1b và với [DB00811] cho kiểu gen 1a của Viêm gan C [L852]. Dasabuvir, [DB09296], [DB09297], [DB00503] và [DB00811] được sử dụng với mục đích chữa bệnh hoặc đạt được phản ứng virus kéo dài (SVR), sau 12 tuần điều trị. SVR và loại trừ nhiễm HCV có liên quan đến lợi ích sức khỏe lâu dài đáng kể bao gồm giảm tổn thương liên quan đến gan, cải thiện chất lượng cuộc sống, giảm tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan và giảm tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân [A19626]. Dasabuvir có sẵn dưới dạng sản phẩm phối hợp liều cố định với [DB09296], [DB09297] và [DB00503] (tên thương mại Viekira Pak) được sử dụng để điều trị Viêm gan mạn tính C. Được FDA phê chuẩn vào tháng 12 năm 2014, Viekira Pak được chỉ định cho điều trị HCV kiểu gen 1a bằng [DB00811] hoặc kiểu gen 1b mà không có [DB00811] [Nhãn FDA]. Khi được kết hợp với nhau, Dasabuvir [DB09296], [DB09297] và [DB00503] là sản phẩm kết hợp Viekira Pak đã được chứng minh đạt được SVR 100% cho kiểu gen 1b và 89% hoặc 95% cho kiểu gen 1a sau 12 tuần hoặc 24 tuần điều trị bao gồm [DB00811].

Dược động học:

Dasabuvir là một chất ức chế không nucleoside của RNA polymerase phụ thuộc RNA HCV được mã hóa bởi gen NS5B, rất cần thiết cho sự sao chép bộ gen của virus [Nhãn FDA]. Dựa trên các nghiên cứu lập bản đồ kháng thuốc của các kiểu gen HCV 1a và 1b, dasabuvir nhắm vào miền lòng bàn tay của polymerase NS5B, và do đó được gọi là chất ức chế polymerase NS5B không cọ. Giá trị EC50 của dasabuvir đối với các kiểu gen 1a-H77 và 1b-Con1 trong các xét nghiệm nuôi cấy tế bào sao chép HCV lần lượt là 7,7 nM và 1,8 nM. Bằng cách liên kết với NS5b bên ngoài vị trí hoạt động của enzyme, dasabuvir tạo ra sự thay đổi về hình dạng do đó ngăn chặn sự kéo dài hơn nữa của bộ gen virut mới sinh [A19593, Nhãn FDA]. Một hạn chế của ràng buộc bên ngoài trang web đang hoạt động là các trang web ràng buộc này được bảo quản kém trên các kiểu gen của virus. Điều này dẫn đến một tiềm năng hạn chế cho hoạt động đa kiểu gen và tăng tiềm năng phát triển sức đề kháng. Do đó, Dasabuvir bị giới hạn trong việc điều trị các kiểu gen 1a và 1b, và phải được sử dụng kết hợp với các sản phẩm chống vi-rút khác.

Dược lực học:

Dasabuvir được phân loại là thuốc chống vi rút tác dụng trực tiếp (DAA) và ngăn chặn sự nhân lên của virus trong kiểu gen HCV 1 [Nhãn FDA].