Nusinersen

Phân loại:

Dược chất

Mô tả:

Một oligonucleotide antisense gây ra biểu hiện protein tế bào thần kinh vận động (SMN), nó đã được FDA Hoa Kỳ phê duyệt vào tháng 12 năm 2016 dưới dạng Spinraza để điều trị cho trẻ em và người lớn bị teo cơ cột sống (SMA). Nó được quản lý như tiêm trực tiếp.

Dược động học:

Nusinersen là một oligonucleotide (ASO) được điều trị bằng tế bào thần kinh vận động thần kinh-2 (SMO2) được thiết kế để điều trị SMA do đột biến nhiễm sắc thể 5q dẫn đến thiếu protein SMN. Sử dụng các thử nghiệm in vitro và nghiên cứu trên các mô hình động vật chuyển gen của SMA, nusinersen đã được chứng minh là làm tăng sự bao gồm exon 7 trong các bản phiên mã axit ribonucleic SMN2 (mRNA) và sản xuất protein SMN có chiều dài đầy đủ. Nusinersen hoạt động để thay thế thâm hụt protein SMN gây ra SMA, bằng cách tăng hiệu quả nối của pre-mRNA SMN2. Cụ thể hơn, nusinersen trong một oligonucleotide antisense antisense 18'-MOE hoạt động như một oligonucleotide làm thay đổi mối nối. Nusinersen được thiết kế để ghép nối với một chuỗi mục tiêu cụ thể trên pre-mRNA SMN2 để thay thế các ribonucleoprotein không đồng nhất (hnRNPs) tại vị trí im lặng của mối nối nghiêm trọng-1 (ISS-1) giữa exon 7 và 8 từ gen paroteous SMN2. Củng cố hơn nữa khái niệm này, kiểu hình SMA được liên kết chặt chẽ với số bản sao SMN2. SMN2 phục vụ để sản xuất protein SMN, tuy nhiên với tốc độ giảm đáng kể do sự phân tách vi sai gây ra bởi sự liên kết của hnRNP tại ISS-1.

Dược lực học:

Các mẫu khám nghiệm tử thi từ bệnh nhân (n = 3) có nồng độ axit ribonucleic SMN2 messenger (mRNA) cao hơn chứa exon 7 trong tủy sống ngực so với trẻ SMA không được điều trị. Điện sinh lý tim: Trong 121 bệnh nhân bị teo cơ cột sống đã nhận được nusinersen hoặc sham-control, giá trị QTcF> 500 ms và thay đổi từ giá trị cơ bản> 60 ms được quan sát thấy ở 5% bệnh nhân dùng nusinersen. So với kiểm soát giả, không có sự gia tăng về tỷ lệ phản ứng có hại của tim liên quan đến tái cực tâm thất chậm ở những bệnh nhân được điều trị bằng nusinersen.