Letermovir

Phân loại:

Dược chất

Mô tả:

Letermovir đã nhận được sự chấp thuận của FDA vào ngày 8 tháng 11 năm 2017 để sử dụng trong điều trị dự phòng nhiễm cytomegalovirus (CMV) ở bệnh nhân ghép tế bào gốc tạo máu allogeneic [L1021]. Nó đại diện cho mục nhập đầu tiên vào một nhóm thuốc chống nhiễm trùng CMV mới, chất ức chế phức hợp DNA terminase [A31290]. Letermovir đã nhận được cả tình trạng thuốc ưu tiên và mồ côi từ FDA. Nó hiện đang được bán trên thị trường dưới tên thương hiệu Prevymis [L1021].

Dược động học:

CMV dựa vào phức hợp terminase DNA bao gồm nhiều tiểu đơn vị (pUL51, pUL56 và pUL89) để xử lý DNA virus. DNA virus được tạo ra trong một chuỗi lặp lại sau đó được cắt bởi phức hợp terminase DNA thành các bộ gen virus riêng lẻ, sau đó có thể được đóng gói thành các hạt virus trưởng thành [A31289]. Letemovir ức chế hoạt động của phức hợp này để ngăn chặn việc sản xuất bộ gen virus trưởng thành và sản xuất các hạt virus khả thi. Bản chất chính xác của ràng buộc Letemovir đối với phức tạp này hiện chưa được biết. Ban đầu, việc quan sát các đột biến gây kháng thuốc trong pUL56 cho thấy tiểu đơn vị này là vị trí của ràng buộc Letemovir [A31290]. Tuy nhiên, đột biến kháng thuốc hiện đã được quan sát thấy trong pUL51, pUL56 và pUL89 [A31291]. Có thể những thay đổi trong chuỗi axit amin trong một tiểu đơn vị có thể dẫn đến những thay đổi về hình dạng đối với các tiểu đơn vị tương tác ảnh hưởng đến liên kết Letemovir hoặc Letemovir tương tác với nhiều tiểu đơn vị của phức hợp nhưng chưa thấy bằng chứng về một trong hai sự khác biệt này. pUL89 được biết là có chứa hoạt động endonuclease của phức hợp nhưng vì tất cả các thành viên của phức hợp là cần thiết để nhắm mục tiêu cũng như bảo vệ khỏi sự suy giảm protein, nên rất khó để nhận ra nếu Letemovir ức chế trực tiếp hoạt động của pUL89 [A31292].

Dược lực học:

Letermovir ức chế hoạt động của phức hợp DNA terminase của CMV do đó ngăn chặn việc cắt DNA virus thành bộ gen có chiều dài trưởng thành để đóng gói thành các hạt virus [Nhãn FDA]. Letemovir ức chế phức hợp terminase DNA với EC50 là 2.1nM.