Gemtuzumab ozogamicin

Phân loại:

Dược chất

Mô tả:

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Loại thuốc

Thuốc chống ung thư, kháng thể đơn dòng.

Dạng thuốc và hàm lượng

Bột để pha dung dịch tiêm truyền 5 mg.

Dược động học:

Hấp thu

Gemtuzumab ozogamicin là liên hợp kháng thể đơn dòng dương tính CD33 (hP67.6) liên kết với yếu tố độc tế bào N-acetyl-gamma calicheamicin. AUC dự đoán của hP67,6 trong suốt quá trình điều trị là 25% và Cmax là 24 %, trong chế độ dùng liều ban đầu 9 mg/m2, vì PK là phi tuyến tính. Khi dùng gemtuzumab ozogamicin ở 3 mg/m2 vào ngày 1, 4 và 7, Cmax của hP67,6, sẽ xảy ra vào cuối thời điểm truyền, được dự đoán là 0,38 mg/L sau liều đầu tiên và tăng lên 0,63 mg/L sau liều thứ ba.

Phân bố

Trong ống nghiệm, N-acetyl gamma calicheamicin dimethyl hydrazide gắn kết với protein huyết tương người khoảng 97%. Trong ống nghiệm, N-acetyl gamma calicheamicin dimethyl hydrazide là cơ chất của P-glycoprotein (P-gp). Ở bệnh nhân, tổng thể tích phân bố của kháng thể hP67,6 (tổng V1 [10 L] và V2 [15 L]) khoảng 25 L.

Chuyển hóa

Con đường chuyển hóa chính của gemtuzumab ozogamicin được dự đoán là thủy phân giải phóng N-acetyl gamma calicheamicin dimethyl hydrazide. Các nghiên cứu in vitro đã chứng minh rằng N-acetyl gamma calicheamicin dimethyl hydrazide được chuyển hóa nhiều, chủ yếu thông qua quá trình khử không enzym của gốc disulphide. Hoạt tính (độc tính tế bào) của các chất chuyển hóa sẽ bị giảm độc lực đáng kể. Ở bệnh nhân, nồng độ calicheamicin không liên hợp trong huyết tương thường thấp, với Cmax trung bình dự đoán là 1,5 ng/mL sau liều thứ ba.

Thải trừ

Độ thanh thải (Cl) dự đoán của hP67,6 từ huyết tương là 3 L/h ngay sau liều đầu tiên và sau đó là 0,3 L/h. Thời gian bán thải cuối cùng trong huyết tương (t1/2) đối với hP67,6 khoảng 160 giờ đối với một bệnh nhân điển hình ở mức liều khuyến cáo (3 mg/m2) của gemtuzumab.

Dược lực học:

Gemtuzumab ozogamicin là một liên hợp kháng thể-thuốc (ADC) dương tính CD33. Gemtuzumab là một kháng thể globulin miễn dịch người nhóm G loại 4 (IgG4) nhận biết đặc biệt CD33 của người. Phần kháng thể liên kết đặc biệt với kháng nguyên CD33, một loại protein bám dính phụ thuộc axit sialic được tìm thấy trên bề mặt của tế bào bạch cầu dòng tủy và các tế bào bình thường chưa trưởng thành của dòng tế bào sinh tủy, nhưng không phải trên các tế bào gốc tạo máu bình thường.

Phân tử nhỏ, N-acetyl gamma calicheamicin, là một sản phẩm tự nhiên bán tổng hợp gây độc tế bào. N-acetyl gamma calicheamicin được gắn cộng hóa trị với kháng thể qua liên kết AcBut (4 - (4-acetylphenoxy) axit butanoic).

Dữ liệu phi lâm sàng cho thấy rằng hoạt tính chống ung thư của gemtuzumab ozogamicin là do sự liên kết của ADC với các tế bào ung thư biểu hiện CD33, sau đó là sự xâm nhập của phức hợp ADC-CD33, và sự giải phóng nội bào của N-acetyl gamma calicheamicin dimethyl hydrazide thông qua sự phân cắt thủy phân của liên kết AcBut. Sự kích hoạt N-acetyl gamma calicheamicin dimethyl hydrazide gây ra đứt gãy ADN chuỗi kép, sau đó gây ra ngừng chu kỳ tế bào và chết tế bào theo chương trình.