Duvelisib

Phân loại:

Dược chất

Mô tả:

Duvelisib, còn được gọi là IPI-145 và INK-1197, là một chất ức chế phân tử nhỏ của phosphoinositide-3 kinase được thiết kế ban đầu để chứng minh rằng ức chế đồng thời các đồng vị isoforms và gamma có thể tạo ra một hoạt động ức chế tế bào miễn dịch bẩm sinh và thích nghi rộng. . Tất cả các công việc xung quanh duvelisib cho thấy tác nhân này là chất ức chế mạnh cả hai dạng. [A39025] Duvelisib được phát triển bởi Verastem, Inc và FDA phê duyệt vào ngày 24 tháng 9 năm 2018. [L4585]

Dược động học:

Duvelisib hoạt động như một chất ức chế thuận nghịch mạnh của gamma isoform và delta của phosphoinositide3-kinase (PI3K). [A39028] PI3K đóng vai trò rất quan trọng trong khả năng miễn dịch bẩm sinh và thích nghi và sự ức chế của delta và gamma rất quan trọng sự ức chế miễn dịch. [A39031] Hoạt động của gamma và delta PI3K bị hạn chế ở các tế bào tạo máu và cần thiết cho sự phát triển tế bào B bình thường. Trong u lympho, việc kích hoạt PI3K được mở rộng để thúc đẩy tăng trưởng và sống sót không giới hạn. Do đó, ức chế PI3K có thể cung cấp sự ức chế tín hiệu từ BCR, ức chế tín hiệu cytokine từ môi trường vi mô và tăng cường khả năng miễn dịch chống khối u. [A39032] Cơ chế cụ thể của thuốc ức chế PI3K này được mô tả thêm như sau: -BCR kích hoạt con đường báo hiệu sau khi tham gia kháng nguyên và nó cũng rất quan trọng đối với đời sống sinh lý của tế bào lympho và u lympho tân sinh. Trong CLL, BCR phản ứng với các kháng nguyên tự động và exo để thúc đẩy sự mở rộng vô tính. Sự hiện diện bền vững của BCR kích hoạt đồng bằng PI3K tạo ra con đường sinh tồn của các tế bào tân sinh đã có hoạt tính PI3K cao hơn. Do đó, việc phong tỏa PI3K sẽ hạn chế hoạt động của BCR và sinh lý điều khiển của ung thư hạch. Hoạt động này đạt được là do một số tín hiệu xuôi dòng truyền trên PI3K. [A39034] -Có báo cáo rằng việc khử hoạt tính PI3K tạo ra sự kháng thuốc đáng kể đối với nguyên nhân khối u. Dữ liệu này cho thấy rằng ức chế PI3K có thể tạo điều kiện cho việc nhận biết và loại bỏ các tế bào khối u. [A39032] Tóm lại, duvelisib ức chế đồng bằng PI3K của isoform cần thiết cho sự tăng sinh tế bào và sự sống sót của gamma isoform -Phản ứng viêm. [A39034]

Dược lực học:

Dữ liệu tiền lâm sàng cho thấy duvelisib thể hiện các hành động gây độc tế bào ở liều micromol và đối kháng với việc kích hoạt tín hiệu xuôi dòng ngay cả khi có sự đột biến của BTK C481S, cho phép điều trị bệnh nhân kháng ibrutinib. [A39032] ofatumumab ở bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính hoặc bệnh bạch cầu lymphocytic nhỏ. Các thử nghiệm này đã báo cáo tỷ lệ sống không tiến triển trung bình là 16,4 tháng và tỷ lệ đáp ứng tổng thể là 78%, gần gấp 2 lần so với báo cáo về ofatumumab. [L4585] Trong các thử nghiệm lâm sàng về u lympho nang, duvelisib đã trình bày và tỷ lệ đáp ứng tổng thể là 42% từ đó hầu hết tất cả các bệnh nhân quan sát thấy một phản ứng một phần. Trong số các bệnh nhân đáp ứng, 43% duy trì đáp ứng trong ít nhất 6 tháng và 17% trong ít nhất 12 tháng. [L4585]