Tóm tắt dữ liệu an toàn thuốc

Các nghiên cứu trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến EGFR T790M dương tính, đã điều trị bằng EGFR TKI trước đây

Dữ liệu đề cập dưới đây phản ánh việc tiếp xúc với thuốc Tagrisso trên 690 bệnh nhân ung thư phổi loại không phải tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến EGFR T790M dương tính đã được dùng liệu pháp EGFR TKI trước đây. Các bệnh nhân này đã được điều trị với Tagrisso liều 80 mg mỗi ngày trong một nghiên cứu ngẫu nhiên pha 3 (AURA 3-bước 2) và 2 nghiên cứu đơn nhánh (AURAex và AURA2-bước 2 hoặc lớn hơn) . Trong nghiên cứu AURA3, thời gian trung vị điều trị bằng thuốc là 8,1 tháng ở nhánh bệnh nhân dùng Tagrisso (n=279) và 4,2 tháng ở nhánh hóa trị (n=136). Phần lớn bệnh nhân trong các nghiên cứu gộp pha 2 đã được điều trị tích cực trước đó: 68% đã dùng tối thiểu 2 phác đồ điều trị trước và 46% đã nhận 3 phác đồ điều trị hoặc nhiều hơn. Ngoài điều trị với EGFR-TKI, có khoảng 2/3 số bệnh nhân (63%) đã dùng hóa trị platinum trước đó. Thời gian trung vị tổng quát điều trị bệnh trong AURAex và AURA2 là 13 tháng (N=411). Các phản ứng ngoại ý thường gặp nhất được ghi nhận là tiêu chảy (44%) và nổi mẫn (41%). Các phản ứng ngoại ý cấp độ 3 và 4 trong cả 2 nghiên cứu này chiếm tý lệ tương ứng là 26% và 2%. Việc giảm liều do ADR xảy ra chiếm tỷ lệ 2,3% trên tổng số bệnh nhân đang dùng Tagrisso 80 mg, 1 lần/ngày. Ngưng thuốc do gặp phản ứng ngoại ý hoặc có các tham số xét nghiệm bất thường chiếm tỷ lệ 6,5%.

Bệnh nhân có tiền sử bệnh phổi mô kẽ (ILD) trước đây, đã dùng thuốc gây ILD, viêm phổi do xạ trị phải dùng steroid, hoặc có bất kỳ bằng chứng ILD tiến triển trên lâm sàng đã được loại trừ khỏi các nghiên cứu lâm sàng này. Bệnh nhân có bất thường về nhịp và dẫn truyền quan trọng trên lâm sàng được xác định bằng ECG lúc nghỉ (ví dụ khoảng QTc lớn hơn 470 mili giây) đã được loại trừ. Bệnh nhân được đánh giá LVEF khi tầm soát và mỗi 12 tuần theo dõi sau đó.

Bảng phân loại phản ứng ngoại ý

Các phản ứng ngoại ý được ấn định theo nhóm tần suất xảy ra tại Bảng 6 dựa trên tỷ lệ báo cáo phản ứng ngoại ý trong dữ liệu gộp từ 690 bệnh nhân có đột biến EGFR T790M dương tính đã được dùng liệu pháp EGFR TKI trước đây và được điều trị với Tagrisso liều 80 mg mỗi ngày trong các nghiên cứu AURA3, AURAex và AURA 2.

Các phản ứng ngoại ý do thuốc được liệt kê theo nhóm hệ cơ quan (SOC) trong MedDRA. Trên mỗi nhóm hệ cơ quan, các phản ứng ngoại ý được xếp hạng dựa theo tần suất xảy ra với các phản ứng xảy ra thường xuyên nhất được liệt kê đầu tiên. Trong mỗi nhóm tần xuất, phản ứng ngoại ý được liệt kê theo mức nghiêm trọng giảm dần. Ngoài ra, phân loại tần suất tương ứng cho mỗi ADR được dựa trên quy ước CIOMS III và định nghĩa như sau: rất thường gặp (≥1/10); thường gặp (≥1/100 – <1/10); không thường gặp (≥1/1.000 – <1/100); hiếm gặp (≥1/10.000 – <1/1.000); rất hiếm (<1/10.000); chưa rõ (không thể dự đoán từ dữ liệu sẵn có). Dữ liệu ở Bảng là dữ liệu gộp từ nghiên cứu AURAex (Pha II), AURA2 và AURA3; chỉ tổng hợp các biến cố trên bệnh nhân dùng tối thiểu 1 liều Tagrisso.

Bảng 5. Phản ứng ngoại ý được ghi nhận từ các nghiên cứu AURA^a

a: Dữ liệu gộp từ nghiên cứu pha 3 (AURA3) và pha 2 (AURAex và AURA 2); chỉ tóm tắt các biến cố trên bệnh nhân dùng tối thiểu 1 liều Tagrisso.
b: Tiêu chuẩn định danh các biến cố ngoại ý của Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) phiên bản 4.0.
c: Bao gồm các biến cố ghi nhận thuộc nhóm thuật ngữ: Bệnh phổi mô kẽ và viêm phổi.
d: 4 biến cố cấp độ 5 (tử vong) theo CTCAE đã được ghi nhận.
e: Bao gồm các biến cố ghi nhận thuộc nhóm thuật ngữ: viêm giác mạc, viêm giác mạc đốm, trầy xướt giác mạc, khuyết biểu mô trước giác mạc, khuyết giác mạc.
f: Bao gồm các biến cố ghi nhận thuộc nhóm thuật ngữ dành cho biến cố ngoại ý nổi mẫn như: Nổi mẫn, nổi mẫn tổng quát, nổi mẫn dạng hồng ban, nổi mẫn dạng ban, nổi mẫn dạng ban-nốt sần, nổi mẫn nốt sần, mụn mủ, ban đỏ, viêm nang lông, mụn, viêm da và viêm da dạng mụn.
g: Bao gồm các biến cố ghi nhận thuộc nhóm thuật ngữ: khô da, nứt da, chàm da, eczema.
h: Bao gồm các biến cố ghi nhận thuộc nhóm thuật ngữ: rối loạn lớp mô ở đáy móng tay/chân (nail bed), viêm đáy móng, nhạy cảm đáy móng, mắt màu mỏng, rối loạn mỏng, loạn dưỡng móng, nhiễm trùng móng, móng có sọc, gãy móng, hở móng, vảy nến móng, nhiễm trùng quanh móng.
i: Bao gồm các biến cố ghi nhận thuộc nhóm thuật ngữ: Ngứa, ngứa tổng quát, ngứa mí mắt.
j: Đại diện tần suất bệnh nhân có QTcF kéo dài >500 mili giây.
k: Đại diện tần suất mắc phải phát hiện trên cận lâm sàng, không phải là biến cố ngoại ý được báo cáo.

Bảng 6. Phản ứng ngoại ý (ADR) trong nghiên cứu AURA3^a

a: Dữ liệu gộp từ nghiên cứu pha 3 (AURA3); chỉ tóm tắt các biến cố trên bệnh nhân dùng tối thiểu 1 liều Tagrisso.

b: Bao gồm các biến cố ghi nhận thuộc nhóm thuật ngữ: bệnh phổi mô kẽ và viêm phổi.

c: 1 biến cố cấp độ 5 (tử vong) theo CTCAE đã được ghi nhận.

d: Bao gồm các biến cố ghi nhận thuộc nhóm thuật ngữ: viêm giác mạc, viêm giác mạc đốm, trầy xướt giác mạc, khuyết biểu mô trước giác mạc, khuyết giác mạc.

e: Bao gồm các biến cố ghi nhận thuộc nhóm thuật ngữ dành cho biến cố ngoại ý nổi mẫn như: Nổi mẫn, nổi mẫn tổng quát, nổi mẫn dạng hồng ban, nổi mẫn dạng ban, nổi mẫn dạng ban-nốt sần, nổi mẫn nốt sần, mụn

mủ, ban đỏ, viêm nang lông, mụn, viêm da và viêm da dạng mụn.

f: Bao gồm các biến cố ghi nhận thuộc nhóm thuật ngữ: Khô da, nứt da, chàm da, eczema.

g: Bao gồm các biến cố ghi nhận thuộc nhóm thuật ngữ: Rối loạn lớp mô ở đáy móng tay/chân (nail bed), viêm đáy móng, nhạy cảm đáy móng, mắt màu móng, rối loạn móng, loạn dưỡng móng, nhiễm trùng móng, móng có sọc, gãy móng, hở móng, vảy nến móng, nhiễm trùng quanh móng.

h: Bao gồm các biến cố ghi nhận thuộc nhóm thuật ngữ: ngứa, ngứa tổng quát, ngứa mí mắt.

i: Đại diện tần suất bệnh nhân có QTcF kéo dài >500 mili giây.

j: Đại diện tần suất mắc phải phát hiện trên cận lâm sàng, không phải là biến cố ngoại ý được báo cáo.

Các phát hiện về tính an toàn trong các nghiên cứu một nhánh pha 2 AURAex và AURA2 nhìn chung đồng nhất với những quan sát trên nhánh dùng Tagrisso của nghiên cứu AURA3. Không ghi nhận có độc tính khác hoặc bất ngờ và các biến cố ngoại ý là tương tự về loại, mức độ nghiêm trọng và tần số.

Mô tả một số phản ứng ngoại ý chọn lọc

Viêm phổi mô kẽ (ILD): Trong các nghiên cứu AURA, tần xuất xảy ra ILD là 8,2% ở bệnh nhân Nhật Bản, 1,9% ở bệnh nhân Châu Á không phải người Nhật Bản và 2,9% ở nhóm không phải bệnh nhân Châu Á. Thời gian trung vị khởi phát ILD hoặc phản ứng ngoại ý giống ILD là 2,8 tháng (xem phần “Cảnh báo”).

Khoảng QTc kéo dài: Trên 833 bệnh nhân trong các nghiên cứu AURA điều trị bằng Tagrisso 80 mg, có 0,7% số bệnh nhân (n=6) được phát hiện có khoảng QTc > 500 mili giây, và 2,9% số bệnh nhân (n=24) có khoảng QTc > 60 mili giây so với trị số căn bản. Một phân tích dược động học với Tagrisso đã dự báo nguy cơ gia tăng khoảng QTc kéo dài phụ thuộc vào liều. Không ghi nhận biến cố loạn nhịp liên quan đến QTc trong các nghiên cứu AURA (xem phần “Cảnh báo” và “Đặc tính dược lực”).

Ảnh hưởng trên dạ dày-ruột: Trong nghiên cứu AURA, tiêu chảy được báo cáo ở 43,5% bệnh nhân trong đó 36,8% ở cấp độ 1, 5,5% cấp độ 2 và 1,0% ở cấp độ 3; không có báo cáo ở cấp độ 4 hoặc 5. Có 0,3% bệnh nhân được yêu cầu giảm liều và 0,7% bệnh nhân được yêu cầu ngưng thuốc tạm thời. Một biến cố (0,1%) dẫn đến ngưng điều trị. Trong nghiên cứu AURA3, thời gian trung vị khởi phát là 22 ngày và thời gian trung vị của biến cố cấp độ 2 là 5,5 ngày.

Người cao tuổi: Trong nghiên cứu AURA3 (N=279), có 41% số bệnh nhân ở độ tuổi ≥ 65 tuổi, trong đó có 15% bệnh nhân ≥ 75 tuổi. Tỷ lệ phản ứng ngoại ý dẫn đến chỉnh liều thuốc nghiên cứu (ngưng thuốc hoặc giảm liều) được ghi nhận nhiều hơn ở bệnh nhân ≥ 65 tuổi so với nhóm bệnh nhân trẻ hơn (< 65) (5,3% so với 4,2%). Loại phản ứng ngoại ý là tương tự nhau bất kể tuổi tác. Bệnh nhân cao tuổi gặp nhiều phản ứng ngoại ý cấp độ 3 hoặc cao hơn so với nhóm bệnh nhân trẻ tuổi hơn (5,3% so với 2,4%). Không ghi nhận có sự khác biệt về hiệu quả của thuốc giữa nhóm bệnh nhân cao tuổi này và nhóm trẻ tuổi hơn. Một kết quả tương tự về tính an toàn và hiệu quả cũng được quan sát thấy khi phân tích các nghiên cứu AURA pha 2.

Báo cáo phản ứng ngoại ý nghi ngờ do thuốc: Báo cáo các phản ứng ngoại ý nghi ngờ do thuốc sau khi thuốc được cấp phép lưu hành là quan trọng. Điều này cho phép tiếp tục theo dõi sự cân bằng giữa nguy cơ/lợi ích của thuốc. Cán bộ y tế được yêu cầu báo cáo bất kỳ phản ứng có hại nào qua hệ thống báo cáo quốc gia.