Tóm tắt hồ sơ an toàn

Tác dụng không mong muốn phổ biến nhất trong các nghiên cứu lâm sàng trên ung thư vú/buồng trứng được báo cáo (50 mg/m2 mỗi 4 tuần) là ban đỏ dị cảm lòng bàn tay - lòng bàn chân. Tỉ lệ ban đỏ dị cảm lòng bàn tay - lòng bàn chân được báo cáo là 44,0% - 46,1%. Những tác dụng này chủ yếu là nhẹ; mức độ nặng (độ 3) báo cáo trong khoảng 17% -19,5%. Tỉ lệ các trường hợp đe dọa tính mạng (độ 4) là <1%. Tình trạng ban đỏ dị cảm lòng bàn tay - lòng bàn chân đôi khi dẫn đến việc ngừng điều trị vĩnh viễn (3,7% - 7,0%). Ban đỏ dị cảm lòng bàn tay - lòng bàn chân được đặc trưng bởi các mụt sần trên da màu đỏ và gây đau đớn. Bệnh nhân thường mắc tình trạng này nhìn chung sau hai hoặc ba chu kỳ điều trị. Tình trạng thường được cải thiện trong một hai tuần, và trong một số trường hợp, có thể mất đến 4 tuần hoặc lâu hơn để phục hồi hoàn toàn. Pyridoxin liều 50-150 mg mỗi ngày và corticosteroid đã được sử dụng để dự phòng và điều trị tình trạng ban đỏ dị cảm lòng bàn tay - lòng bàn chân, tuy nhiên các liệu pháp này chưa được đánh giá trong các thử nghiệm pha III. Các chiến lược khác để phòng ngừa và điều trị tình trạng ban đỏ dị cảm lòng bàn tay - lòng bàn chân bao gồm giữ bàn tay và bàn chân mát mẻ, bằng cách cho tiếp xúc chúng vào nước mát (ngâm, tắm, hoặc bơi), tránh nóng/ nước nóng quá mức và giữ chúng không bị giới hạn (không mang tất, găng tay, hoặc giày dép quá chật). Tình trạng ban đỏ dị cảm lòng bàn tay - lòng bàn chân dường như chủ yếu liên quan đến lịch trình điều trị và có thể giảm bằng cách kéo dài khoảng cách liều từ 1-2 tuần. Tuy nhiên, phản ứng này có thể nghiêm trọng và làm suy yếu một số bệnh nhân và có thể cần phải ngưng điều trị. Viêm miệng/viêm niêm mạc và buồn nôn cũng thường được báo cáo ở những bệnh nhân ung thư vú / buồng trứng, trong chương trình ung thư Kaposi có liên quan đến AIDS (20 mg/m2 mỗi 2 tuần), suy tủy (hầu hết là giảm bạch cầu) là tác dụng phụ thường gặp nhất (xem Mục Ung thư Kaposi liên quan đến AIDS). Tình trạng ban đỏ dị cảm lòng bàn tay - lòng bàn chân đã được báo cáo ở 16% bệnh nhân đa u tủy được điều trị với doxorubicin dạng liposome kết hợp với bortezomib. Tình trạng ban đỏ dị cảm lòng bàn tay - lòng bàn chân độ 3 được báo cáo ở 5% bệnh nhân. Không có báo cáo về tình trạng ban đỏ dị cảm lòng bàn tay - lòng bàn chân độ 4. Các biến cố bất lợi liên quan đến điều trị phối hợp (doxorubicin dạng liposome + bortezomib) thường gặp nhất là buồn nôn (40%), tiêu chảy (35%), giảm bạch cầu trung tính (33%), giảm tiểu cầu (29%), nôn mửa (28%), mệt mỏi (27%), và táo bón (22%).

Chương trình ung thư vú

Trong một nghiên cứu lâm sàng được báo cáo, những bệnh nhân ung thư vú tiến triển chưa được điều trị bằng hóa trị trước khi điều trị di căn được điều trị với doxorubicin dạng liposome với liều 50 mg/m2 mỗi 4 tuần hoặc doxorubicin liều 60 mg/m2 mỗi 3 tuần . Các biến cố bất lợi phổ biến sau đây được báo cáo thường gặp hơn ở nhóm sử dụng doxorubicin so với doxorubicin dạng liposome: Buồn nôn (53% so với 37%; Độ 3/4 5% so với 3%), nôn mửa (31% so với 19%; Độ 3/4 4% so với ít hơn 1%), rụng tóc (66% so với 20%), rụng tóc rõ rệt (54% so với 7%), và giảm bạch cầu trung tính (10% so với 4%; Độ 3/4 8% so với 2%).

Viêm niêm mạc (23% so với 13%; Độ 3/4 4% so với 2%), và viêm miệng (22% so với 15%; Độ 3/4 5% so với 2%) được báo cáo phổ biến hơn đối với doxorubicin dạng liposome so với doxorubicin. Thời gian trung bình của các biến cố nghiêm trọng nhất (độ 3/4) cho cả hai nhóm là 30 ngày hoặc ít hơn. Xem Bảng 5 để biết đầy đủ các tác dụng không mong muốn được báo cáo ở bệnh nhân điều trị bằng doxorubicin dạng liposome.

Tỷ lệ các tác dụng huyết học đe dọa tính mạng (độ 4) là <1,0% và nhiễm khuẩn huyết được báo cáo ở 1% bệnh nhân. Hỗ trợ yếu tố tăng trưởng hoặc hỗ trợ truyền máu là cần thiết ở 5,1% và 5,5% bệnh nhân một cách tương ứng.

Các giá trị cận lâm sàng bất thường có ý nghĩa trên lâm sàng (độ 3 và 4) được báo cáo ở nhóm này là thấp bao gồm tăng nồng độ bilirubin, AST và ALT với tỷ lệ 2,4%, 1,6% và <1% bệnh nhân. Không có sự gia tăng đáng kể trên lâm sàng nồng độ creatinin huyết thanh được báo cáo.

Bảng 5: Các tác dung không mong muốn liên quan đến điều trị trong các nghiên cứu lâm sàng ung thư vú đã được báo cáo (50 mg/m2 mỗi 4 tuần) (trên bệnh nhân điều trị bằng doxorubicin dạng liposome) theo mức độ nghiêm trọng, phân loại theo hệ thống cơ quan MedDRA và giai đoạn liên quan:

Rất phổ biến (≥ 1/10); Phổ biến (≥1/100, <1/10); Không phổ biến (≥ 1/1.000, <1/100).

CIOMS III

* PPE: Ban đỏ dị cảm lòng bàn tay - lòng bàn chân (Hội chứng Tay-Chân).

Chương trình ung thư buồng trứng

Bệnh nhân ung thư buồng trứng (từ một nhóm nhỏ các bệnh nhân có khối u rắn) đã được điều trị bằng doxorubicin dạng liposome với liều 50 mg/m2 trong các nghiên cứu lâm sàng được báo cáo. Xem Bảng 6 về các tác dụng không mong muốn được báo cáo trên những bệnh nhân điều trị bằng doxorubicin dạng liposome.

Bảng 6: Tác dụng không mong muốn liên quan đến điều trị được báo cáo trong các nghiên cứu lâm sàng về ung thư buồng trứng (50 mg/m2 mỗi 4 tuần) (bệnh nhân điều trị bằng doxorubicin dạng liposome) theo mức độ nghiêm trọng, hệ thống phân loại theo cơ quan MedDRA và giai đoạn liên quan:

Rất phổ biến (≥ 1/10); Phổ biến (≥ 1/100, <1/10); Không phổ biến (≥ 1/1.000, <1/100).

CIOMS III

* PPE: ban đỏ dị cảm lòng bàn tay - lòng bàn chân (Hội chứng Tay-Chân). 

Tình trạng suy tủy chủ yếu là nhẹ hoặc trung bình và có thể quản lý được. Nhiễm khuẩn huyết có liên quan đến giảm bạch cầu xảy ra không thường xuyên (<1%). Hỗ trợ yếu tố tăng trưởng được yêu cầu không thường xuyên (<5%) và sự hỗ trợ truyền máu đã được yêu cầu ở khoảng 15% bệnh nhân. 

Ở những bệnh nhân bị ung thư buồng trứng, những giá trị cận lâm sàng bất thường có ý nghĩa về mặt lâm sàng được báo cáo trong các nghiên cứu lâm sàng với doxorubicin dạng liposome bao gồm tăng bilirubin toàn phần (thường ở bệnh nhân có di căn gan) (5%) và tăng nồng độ creatinin huyết thanh (5%). Tăng AST xảy ra ít hơn (<1%).

Trên các bệnh nhân có khối u cứng (bao gồm bệnh nhân ung thư vú và ung thư buồng trứng) được điều trị chủ yếu ở liều 50 mg/m² mỗi 4 tuần, độ an toàn và tỷ lệ tác dụng bất lợi tương đương với những bệnh nhân được điều trị ung thư vú trong các nghiên cứu lâm sàng về ung thư vú và buồng trứng. 

Chương trình đa u tủy

Trong số những bệnh nhân có đa u tủy đã được điều trị ít nhất 1 liệu pháp trước đây, có ít bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp phối hợp doxorubicin dạng liposome ở liều 30 mg/m² trong một giờ truyền tĩnh mạch vào ngày thứ 4 sau khi dùng bortezomib với liều 1,3 mg/m² vào các ngày 1, 4, 8, và 11, mỗi ba tuần hoặc với phác đồ đơn trị bortezomib trong các nghiên cứu lâm sàng pha III được báo cáo. Xem Bảng 7 về các tác dụng bất lợi được báo cáo ở ≥ 5% bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp phối hợp doxorubicin dạng liposome phối hợp với bortezomib.

Tình trạng giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu và thiếu máu là những biến cố huyết học được báo cáo thường xuyên nhất với cả hai liệu pháp doxorubicin dạng liposome phối hợp với bortezomib và liệu pháp đơn trị bortezomib. Tỉ lệ giảm bạch cầu trung tính độ 3 và 4 ở nhóm điều trị kết hợp cao hơn so với nhóm đơn trị (28% so với 14%). Tỷ lệ giảm tiểu cầu độ 3 và 4 ở nhóm điều trị kết hợp cao hơn so với nhóm đơn trị liệu (22% so với 14%). Tỷ lệ thiếu máu tương tự ở cả hai nhóm điều trị (7% so với 5%).

Viêm miệng được báo cáo thường xuyên hơn ở nhóm điều trị kết hợp (16%) so với nhóm đơn trị (3%), và hầu hết các trường hợp đều ở độ 2 hoặc thấp hơn. Viêm miệng độ 3 được báo cáo ở 2% bệnh nhân trong nhóm điều trị kết hợp. Không có tình trạng viêm miệng độ 4 nào được báo cáo.

Buồn nôn và ói mửa được báo cáo thường xuyên hơn ở nhóm điều trị kết hợp (40% và 28%) so với nhóm đơn trị (32% và 15%) và phần lớn là ở độ 1 và 2.

Việc ngừng điều trị một hoặc cả hai tác nhân do các biến cố ngoại ý được thấy ở 38% bệnh nhân. Các biến cố bất lợi thường gặp dẫn đến ngừng điều trị bortezomib và doxorubicin dạng liposome bao gồm ban đỏ dị cảm lòng bàn tay - lòng bàn chân, đau dây thần kinh, bệnh thần kinh ngoại biên, bệnh lý thần kinh cảm giác ngoại biên, giảm tiểu cầu, giảm phân suất tống máu, và sự mệt mỏi.

Bảng 7: Các tác dụng không mong muốn liên quan đến điều trị trong các nghiên cứu lâm sàng về đa u tủy được báo cáo (doxorubicin dạng liposome 30 mg/m² kết hợp với bortezomib mỗi 3 tuần) theo mức độ nghiêm trọng, hệ thống phân loại theo cơ quan MedDRA và giai đoạn liên quan:

Rất phổ biến (≥ 1/10); Phổ biến (≥ 1/100, <1/10); Không phổ biến (≥ 1/1.000, <1/100).

CIOMS III

* PPE: Ban đỏ dị cảm lòng bàn tay - lòng bàn chân (Hội chứng Tay-Chân).

** Các biến cố bất lợi độ 3/4 được dựa trên các thuật ngữ biến cố bất lợi của tất cả các mức độ nghiêm trọng với tỷ lệ xuất hiện toàn bộ ≥ 5% (xem các biến cố bất lợi được liệt kê trong cột thứ nhất).

Chương trình ung thư Kaposi co liên quan đến AIDS

Các nghiên cứu lâm sàng được báo cáo về bệnh nhân ung thư Kaposi có liên quan đến AIDS được điều trị ở liều 20 mg/m² với doxorubicin dạng liposome cho thấy suy tủy là tác dụng không mong muốn thường gặp nhất liên quan đến doxorubicin dạng liposome (xảy ra ở khoảng một nửa số bệnh nhân).

Giảm bạch cầu là tác dụng không mong muốn thường gặp nhất được báo cáo với doxorubicin dạng liposome trong quần thể dân số đích; giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu và giảm tiểu cầu đã được báo cáo. Những tác dụng này có thể xảy ra sớm trong quá trình điều trị. Độc tính huyết học có thể dẫn đến nhu cầu giảm liều hoặc không chỉ định hoặc trì hoãn điều trị. Tạm thời ngưng điều trị bằng doxorubicin dạng liposome trên bệnh nhân có số lượng ANC <1.000/mm³ và/hoặc số lượng tiểu cầu <50.000/mm³. Yếu tố kích thích tạo cụm dòng hạt (G-CSF) (hoặc yếu tố kích thích tạo cụm dòng hạt mono GM-CSF) có thể được sử dụng đồng thời để hỗ trợ số lượng tế bào máu khi số lượng ANC <1.000/mm³ trong các chu kỳ tiếp theo. Độc tính huyết học đối với bệnh nhân ung thư buồng trứng ít nghiêm trọng hơn trong chương trình ung thư Kaposi có liên quan đến AIDS.

Tác dụng không mong muốn về đường hô hấp thường được báo cáo trong các nghiên cứu lâm sàng về doxorubicin dạng liposome và có thể liên quan đến các bệnh nhiễm khuẩn cơ hội trong nhóm dân số AIDS. Nhiễm khuẩn cơ hội được báo cáo ở bệnh nhân ung thư Kaposi sau khi dùng doxorubicin dạng liposome, và thường được báo cáo ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch do HIV. Các nhiễm khuẩn cơ hội được báo cáo nhiều nhất trong các nghiên cứu lâm sàng là nhiễm nấm candida, cytomegalovirus, herpes simplex, viêm phổi do Pneumocystis carinii và mycobacterium avium complex.

Bảng 8: Các tác dụng không mong muốn được báo cáo ở bệnh nhân ung thư Kaposi có liên quan đến AIDS theo phân loại tần suất CIOMS III:

Rất phổ biến (≥ 1/10); Phổ biến (≥ 1/100, <1/10); Không phổ biến (≥ 1/1.000, <1/100)

Những tác dụng không mong muốn khác ít gặp hơn (<5%) được báo cáo là phản ứng quá mẫn bao gồm phản ứng phản vệ. Sau khi đưa thuốc ra thị trường, có báo cáo về tình trạng mụn bỏng rộp nhưng hiếm trong quần thể này.

Các giá trị cận lâm sàng bất thường đáng kể về mặt lâm sàng thường gặp (≥ 5%) bao gồm, tăng alkaline phosphatase; AST và bilirubin được cho là có liên quan đến bệnh nền và không liên quan đến doxorubicin dạng liposome. Giảm hemoglobin và tiểu cầu ít gặp hơn (<5%). Nhiễm khuẩn huyết có liên quan đến giảm bạch cầu hiếm khi xảy ra (<1%). Một số những bất thường này có thể có liên quan đến tình trạng nhiễm HIV nền và không liên quan đến doxorubicin dạng liposome.

Tất cả bệnh nhân

10,8% bệnh nhân có khối u rắn được báo cáo là có phản ứng liên quan đến tiêm truyền trong quá trình điều trị bằng doxorubicin dạng liposome như được xác định bởi các thuật ngữ Costart sau đây: Phản ứng dị ứng, phản ứng phản vệ, hen, phù mặt, hạ huyết áp, giãn mạch, nổi mày đay, đau lưng, đau ngực, ớn lạnh, sốt, tăng huyết áp, nhịp tim nhanh, khó tiêu, buồn nôn, chóng mặt, khó thở, viêm họng, phát ban, ngứa, đổ mồ hôi, phản ứng tại chỗ tiêm và tương tác thuốc. Việc ngừng điều trị vĩnh viễn được báo cáo không thường xuyên ở tỷ lệ 2%. Một tỷ lệ tương ứng của phản ứng do tiêm truyền (12,4%) và ngưng điều trị (1,5%) được báo cáo trong chương trình chống ung thư vú. Ở những bệnh nhân đa u tủy sử dụng doxorubicin dạng liposome kết hợp với bortezomib, các phản ứng liên quan đến truyền máu đã được báo cáo với tỷ lệ 3%. Ở những bệnh nhân ung thư Kaposi có liên quan đến AIDS, các phản ứng liên quan đến truyền máu được đặc trưng bởi đỏ bừng, khó thở, phù mặt, nhức đầu, ớn lạnh, đau lưng, đau thắt ngực và cổ họng và/hoặc hạ huyết áp xảy ra với tỷ lệ 5% đến 10%. Rất hiếm khi co giật được báo cáo liên quan đến phản ứng tiêm truyền. Ở tất cả các bệnh nhân, các phản ứng liên quan đến tiêm truyền được báo cáo chủ yếu trong lần tiêm truyền đầu tiên. Tạm thời ngừng tiêm truyền thông thường giải quyết được những triệu chứng này mà không cần điều trị thêm. Ở hầu hết các bệnh nhân, điều trị bằng doxorubicin dạng liposome có thể được tiếp tục sau khi tất cả các triệu chứng đã được giải quyết mà không tái phát. Các phản ứng do tiêm truyền hiếm khi tái phát sau chu kỳ điều trị đầu tiên với doxorubicin dạng liposome.

Tình trạng suy tủy liên quan đến thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, và sốt giảm bạch cầu trung tính nhưng hiếm, đã được báo cáo ở bệnh nhân điều trị bằng doxorubicin dạng liposome.

Tình trạng viêm miệng đã được báo cáo ở những bệnh nhân được truyền liên tục doxorubicin hydrochlorid thông thường và thường được báo cáo ở những bệnh nhân sử dụng doxorubicin dạng liposome. Nó không can thiệp vào những bệnh nhân đang hoàn thành việc điều trị và không cần phải điều chỉnh liều dùng, trừ khi tình trạng viêm miệng ảnh hưởng đến khả năng ăn của bệnh nhân. Trong trường hợp này, khoảng cách liều có thể kéo dài 1-2 tuần hoặc giảm liều.

Tỷ lệ suy tim sung huyết tăng được báo cáo là có liên quan đến liệu pháp doxorubicin ở liều tích lũy > 450 mg/m² hoặc ở liều thấp hơn cho bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ tim. Sinh thiết cơ tim trên bệnh nhân ung thư Kaposi có liên quan đến AIDS nhận liều tích lũy doxorubicin dạng liposome lớn hơn 460 mg/m² báo cáo không có bằng chứng về bệnh cơ tim gây ra do anthracyclin. Liều khuyến cáo của doxorubicin dạng liposome cho bệnh nhân ung thư Kaposi có liên quan đến AIDS là 20 mg/m² mỗi hai đến ba tuần. Liều tích lũy có thể dẫn đến mối lo ngại về độc tính trên tim trên những bệnh nhân ung thư Kaposi có liên quan đến AIDS (> 400 mg/m²) sẽ cần hơn 20 đợt điều trị doxorubicin dạng liposome trong vòng 40 đến 60 tuần.

Ngoài ra, sinh thiết cơ tim được thực hiện ở bệnh nhân có khối u rắn với liều anthracyclin tích lũy 509 mg/m²-1.680 mg/m². Khoảng độc tính tim Billingham được báo cáo là từ 0 đến 1,5. Các điểm này tương ứng với không có hoặc độc tính tim nhẹ.

Trong nghiên cứu giai đoạn III có kiểm soát so với doxorubicin, 11,4% đối tượng được phân chia ngẫu nhiên (doxorubicin dạng liposome ở liều 50 mg/m²/mỗi 4 tuần so với doxorubicin ở liều 60 mg/m²/mỗi 3 tuần) đáp ứng các tiêu chí xác định trong đề cương cho độc tính tim trong quá trình điều trị và/hoặc theo dõi. Độc tính trên tim đã được định nghĩa là giảm từ 20 điểm trở lên so với giá trị ban đầu nếu giá trị phân suất tống máu thất trái LVEF ở trạng thái nghỉ ngơi vẫn ở mức bình thường hoặc giảm 10 điểm trở lên nếu LVEF trở nên bất thường (thấp hơn giới hạn dưới của bình thường). Không có đối tượng sử dụng doxorubicin dạng liposome nào có độc tính tim theo các tiêu chí LVEF báo cáo các dấu hiệu và triệu chứng suy tim sung huyết. Ngược lại, các đối tượng sử dụng doxorubicin có độc tính tim theo các tiêu chí LVEF báo cáo các dấu hiệu và triệu chứng suy tim sung huyết.

Ở những bệnh nhân có khối u rắn, bao gồm một nhóm nhỏ các bệnh nhân ung thư vú và buồng trứng, điều trị với liều 50 mg/m²/chu kỳ với liều anthracyclin tích lũy lên đến 1.532 mg/m², tỷ lệ xảy ra suy chức năng tim có ý nghĩa lâm sàng thấp. Trong số những bệnh nhân được điều trị bằng doxorubicin dạng liposome ở liều 50 mg/m²/chu kỳ, có một chỉ số phân suất tống máu thất trái ban đầu và ít nhất một phép đo theo dõi được đánh giá bởi MUGA scan, 21% bệnh nhân báo cáo một liều anthracyclin tích lũy > 400 mg/m², là mức độ phơi nhiễm liên quan đến tăng nguy cơ độc tính tim mạch với doxorubicin thông thường. Chỉ có 15% trong số họ có ít nhất một sự thay đổi có ý nghĩa âm sàng trong phân suất tống máu thất trái, được định nghĩa là giá trị phân suất tống máu thất trái nhỏ hơn 45% hoặc giảm ít nhất 20 điểm so với giá trị ban đầu.

Cũng như các tác nhân chống ung thư làm tổn thương DNA khác, bệnh bạch cầu tủy cấp tính thứ cấp và hội chứng loạn sản tủy đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị kết hợp với doxorubicin. Vì vậy, bất kỳ bệnh nhân điều trị bằng doxorubicin cần được giám sát về mặt huyết học.

Mặc dù tình trạng hoại tử cục bộ sau thoát mạch hiếm gặp, doxorubicin dạng liposome được coi là chất gây kích ứng. Các nghiên cứu trên động vật báo cáo rằng việc sử dụng doxorubicin hydrochlorid như là công thức dạng liposome làm giảm khả năng tổn thương thoát mạch. Nếu có bất kỳ dấu hiệu hoặc triệu chứng thoát mạch xuất hiện (ví dụ như nhức nhối, ban đỏ), ngừng ngay việc truyền dịch và bắt đầu truyền ở một tĩnh mạch khác. Việc băng nước đá ở nơi thoát mạch khoảng 30 phút có thể hữu ích trong việc giảm bớt phản ứng cục bộ. Doxorubicin dạng liposome không được dùng theo đường tiêm bắp hoặc tiêm dưới da.

Phản ứng da do xạ trị trước đây được báo cáo xảy ra khi dùng doxorubicin dạng liposome nhưng hiếm.

Kinh nghiệm sau tiếp thịCác phản ứng bất lợi của thuốc được báo cáo trong quá trình tiếp thị sau khi đưa thuốc ra thị trường trong phác đồ điều trị với doxorubicin dạng liposome đã được mô tả trong Bảng 9. Các tần số được cung cấp theo quy ước sau:

• Rất phổ biến ≥ 1/10
• Phổ biến ≥ 1/100 và < 1/10
• Không phổ biến ≥ 1/1.000 và < 1/100
• Hiếm ≥ 1/10.000, < 1/1.000
• Rất hiếm < 1/10.000 bao gồm các báo cáo riêng lẻ.

Bảng 9: Các phản ứng bất lợi của thuốc đã báo cáo trong quá trình tiếp thị sau khi đưa thuốc doxorubicin dạng liposome ra thị trường.

Các trường hợp ung thư miệng thứ phát đã được báo cáo trên những bệnh nhân có sử dụng lâu dài (trên một năm) doxorubicin dạng liposome hoặc những người có liều dùng doxorubicin dạng liposome tích lũy lớn hơn 720 mg/m².