Vinflunine

Phân loại:

Dược chất

Mô tả:

Vinflunine là một thành viên thế hệ thứ ba của gia đình vinca alkaloid với các hành động chống khối u. Nó được mô tả lần đầu tiên vào năm 1998 tại trung tâm nghiên cứu Pierre Fabre ở Pháp. Giống như các tác nhân vinca khác, vinflunine là một chất chống phân bào, gây ra sự bắt giữ chu kỳ tế bào ở pha G2 / M và thúc đẩy sự chết của tế bào thông qua apoptosis [L1394]. Vinflunine là một chất ức chế vi ống liên kết với tubulin tại hoặc gần các vị trí gắn vinca để ức chế trùng hợp của nó thành các vi ống trong quá trình tăng sinh tế bào [L1394]. Trong các khối u ở chuột và xenograft khối u ở người, vinflunine thể hiện hiệu quả chống ung thư hơn [DB00361], [DB00570] và [DB00541] [A31975]. Có tỷ lệ mắc 429.700 trường hợp mới mỗi năm trên toàn thế giới, ung thư biểu mô bàng quang là một trong những khối u ác tính phổ biến nhất ảnh hưởng đến các cá nhân ở độ tuổi 50 507979 [A32626]. Một số bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến tiết niệu tiên tiến gặp phải đáp ứng điều trị không đầy đủ từ chế độ điều trị có chứa bạch kim trước đó. Mặc dù những bệnh nhân này có thời gian sống trung bình khoảng 4 tháng và tiên lượng xấu [L1394], hiện tại không có liệu pháp tiêu chuẩn nào ở những bệnh nhân mắc ung thư biểu mô tuyến niệu tiến triển [A32626]. Năm 2009, vinflunine đã được Cơ quan y tế châu Âu (EMA) chấp thuận là một liệu pháp thứ hai của ung thư niệu di căn và tiến triển sau thất bại trong điều trị bằng bạch kim [A32626]. Vinflunine ditartrate là một thành phần hoạt động trong sản phẩm được ủy quyền của EMA Javlor để truyền tĩnh mạch. Hiệu quả và an toàn của vinflunine chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân có tình trạng hoạt động từ 2 trở xuống. Việc sử dụng lâm sàng của vinflunine trong các khối u ác tính tiết niệu khác, chẳng hạn như ung thư dương vật không thể phẫu thuật, hiện đang được nghiên cứu [A32626].

Dược động học:

Các vi ống là một thành phần chính của tế bào thực vật có vai trò quan trọng trong việc duy trì hình dạng tế bào, tính di động, độ bám dính và tính toàn vẹn nội bào. Chúng cũng đóng một vai trò trong sự hình thành của trục chính phân bào và sự phân chia nhiễm sắc thể đến các tế bào con ở nguyên phân [A32635]. Thông qua quá trình thủy phân GTP tại tiểu đơn vị β-tubulin và trùng hợp tubulin thành các polyme tuyến tính, vi ống hoặc các phân tử đa phân tử gồm các heterodimers tubulin, được hình thành thông qua cơ chế kéo dài tạo mầm [A32635]. Khi bắt đầu quá trình nguyên phân, mạng lưới vi ống xen kẽ phân tách vào tubulin. Các tubulin tập hợp lại thành một quần thể vi ống trục chính phân bào mới tiếp tục trải qua quá trình kéo dài và rút ngắn nhanh chóng cho đến khi chúng được gắn vào các nhiễm sắc thể chị em mới được nhân đôi tại tâm động của chúng [A32635]. Hành vi động của các vi ống được đặc trưng bởi hai quá trình cơ học: sự không ổn định động cho thấy các chuyển đổi tăng trưởng và rút ngắn lặp lại ở hai đầu, và bước đi của vi ống có liên quan đến sự tăng trưởng nhanh (+) của vi ống đi kèm với sự mất mạng chậm kết thúc (-) [A32635]. Máy chạy bộ microtubule đóng một vai trò quan trọng trong quá trình nguyên phân bằng cách tạo ra các lực để tách các nhiễm sắc thể trong trục chính phân bào từ centrosome và kinetochores. Trong cả ung thư và tế bào bình thường, vinflunine liên kết với tubulin tại hoặc gần các vị trí gắn vinca tại β-tubulin. Người ta đề xuất rằng tương tự như các alcaloid vinca khác, vinflunine rất có thể liên kết với tiểu đơn vị β-tubulin ở giao diện phỏng vấn [A32635]. Thông qua liên kết trực tiếp với tubulin, vinflunine ức chế quá trình trùng hợp vi ống và gây ra sự bắt giữ G2 + M, hoặc bắt giữ phân bào [A32626]. Vinflunine phá vỡ chức năng động của vi ống bằng cách ngăn chặn quá trình chạy bộ và làm chậm tốc độ tăng trưởng của vi ống trong khi tăng thời gian tăng trưởng [A31982]. Cuối cùng, sự tích lũy phân bào ở quá trình chuyển đổi metaphase / anaphase dẫn đến apoptosis tế bào [A32626].

Dược lực học:

Tác dụng chống độc của vinflunine phụ thuộc vào nồng độ và thời gian tiếp xúc của thuốc [A4684]. Vinflunine làm trung gian cho một hành động chống phân bào bằng cách ức chế sự tập hợp vi ống ở nồng độ micromol và làm giảm tốc độ và mức độ của các sự kiện phát triển vi ống [A4684]. _In vivo_, vinflunine hiển thị một hoạt động chống ung thư đáng kể chống lại phổ rộng của xenograft người ở chuột cả về kéo dài thời gian sống sót và ức chế tăng trưởng khối u [L1394]. So với các alcaloid vinca khác, vinflunine là một chất dẫn điện kém hơn về khả năng kháng thuốc _in vitro_ [A32626].