Venetoclax

Phân loại:

Dược chất

Mô tả:

Venetoclax là một chất ức chế BCL-2 ban đầu được FDA chấp thuận vào tháng 4 năm 2016 [nhãn FDA]. Protein trong họ tế bào B CLL / lymphoma 2 (BCL-2) là các chất điều hòa quan trọng của quá trình apoptotic (chết tế bào được lập trình) [A18565], [A18566]. Venetoclax được sử dụng để điều trị bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính (CLL) và một số loại ung thư hạch lympho bào nhỏ [nhãn FDA]. CLL là bệnh bạch cầu phổ biến nhất được chẩn đoán ở các nước phương Tây [A40022]. Venetoclax được phát triển thông qua kỹ thuật đảo ngược của chất ức chế họ protein BCL-2, navitoclax [A40022]. Venetoclax mạnh hơn khoảng 10 lần so với navitoclax liên quan đến việc gây ra apoptosis trong các tế bào CLL [A40022]. Một chỉ định mới đã được phê duyệt vào năm 2018 cho những bệnh nhân điều trị bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính (CLL) hoặc u lympho lymphocytic nhỏ (SLL), có hoặc không xóa 17p, đã nhận được ít nhất một liệu pháp trước đó [nhãn FDA]. Trước đây, thuốc này chỉ được chỉ định cho bệnh nhân bị xóa gen 17p [F2130].

Dược động học:

Protein trong họ tế bào B CLL / lymphoma 2 (BCL-2) là các chất điều chỉnh cần thiết của quá trình apoptotic (cái chết được lập trình chống tế bào). Họ này bao gồm các protein proapoptotic và prosurvival cho các tế bào khác nhau. Các tế bào ung thư trốn tránh apoptosis bằng cách ức chế sự chết tế bào được lập trình (apoptosis). Tiềm năng điều trị của việc ức chế trực tiếp các protein thuận lợi đã được tiết lộ với sự phát triển của navitoclax, một chất ức chế chọn lọc của cả BCL-2 và BCL-2-like 1 (BCL-X (L)), đã chứng minh hiệu quả lâm sàng ở một số BCL-2 ung thư huyết học phụ thuộc [A18565]. Ức chế chọn lọc BCL-2 bằng venetoclax, tiết kiệm BCL-xL cho phép điều trị apoptosis điều trị mà không có tác dụng tiêu cực của giảm tiểu cầu [A40022], [A18565]. Venetoclax giúp khôi phục quá trình apoptosis bằng cách liên kết trực tiếp với protein BCL-2, thay thế protein prooptotic, dẫn đến hoán vị màng ngoài ty thể và kích hoạt các enzyme caspase. Trong các nghiên cứu phi khoa học, venetoclax đã cho thấy hoạt động gây độc tế bào trong các tế bào khối u biểu hiện quá mức BCL-2 [nhãn FDA].

Dược lực học:

Venetoclax gây ra apoptosis khởi phát nhanh và mạnh của các tế bào CLL, đủ mạnh để hoạt động trong vòng 24 giờ và dẫn đến hội chứng ly giải khối u [A40020], [nhãn FDA], [A18566]. Nhắm mục tiêu chọn lọc BCL2 với venetoclax đã chứng minh một hồ sơ an toàn có thể kiểm soát được và đã được chứng minh là gây ra phản ứng đáng kể ở những bệnh nhân mắc CLL (bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính) hoặc SLL (bệnh bạch cầu lymphocytic nhỏ), bao gồm cả những bệnh nhân có đặc điểm tiên lượng kém Thuốc này dự kiến sẽ không có tác động đáng kể đến khoảng QT tim [nhãn FDA]. Venetoclax đã chứng minh hiệu quả trong các loại khối u ác tính khác nhau, bao gồm CLL tái phát / khó chữa có chứa 17p, với tỷ lệ đáp ứng tổng thể khoảng 80% [A40022].