Rucaparib

Phân loại:

Dược chất

Mô tả:

Rucaparib là một chất ức chế polymerase poly (ADP-ribose) mạnh mẽ (PARP) 1, 2 và 3 với đặc tính chống ung thư. PPAR là một enzyme đóng vai trò thiết yếu trong sửa chữa DNA bằng cách kích hoạt các con đường phản ứng và tạo điều kiện sửa chữa [A18745], và các khiếm khuyết trong các cơ chế sửa chữa này đã được chứng minh trong các bệnh ác tính khác nhau, bao gồm cả ung thư. Quy định về con đường sửa chữa là rất quan trọng trong việc thúc đẩy sự chết tế bào cần thiết. Các gen BRCA là các gen ức chế khối u làm trung gian cho một số quá trình của tế bào bao gồm sao chép DNA, điều hòa phiên mã, kiểm tra chu kỳ tế bào, apoptosis, cấu trúc chromatin và tái tổ hợp tương đồng (HR). Thiếu hụt tái tổ hợp tương đồng (HRD), cùng với ức chế PPAR, là một lỗ hổng giúp tăng cường con đường chết tế bào khi các đột biến đơn lẻ sẽ cho phép khả năng sống sót. Ung thư buồng trứng thường có khiếm khuyết trong con đường sửa chữa DNA như HRD do đột biến BRCA hay nói cách khác. Có ba loại ung thư buồng trứng chính: biểu mô (90%), tế bào mầm (5%) và tế bào mô đệm dây sinh dục (5%). Buồng trứng biểu mô, là nguyên nhân phổ biến nhất, thứ năm gây tử vong liên quan đến ung thư ở phụ nữ ở Hoa Kỳ. Ung thư buồng trứng tiến triển đặc biệt đặt ra những thách thức do giảm tỷ lệ đáp ứng điều trị từ hóa trị liệu dựa trên bạch kim tiêu chuẩn và tỷ lệ sống sót chung. Rucaparib đã cho thấy gây độc tế bào trong các dòng tế bào khối u với sự thiếu hụt BRCA1 / 2 và các gen sửa chữa DNA khác [Nhãn FDA]. Trong tất cả các đột biến BRCA1 / 2 trong ung thư buồng trứng, hầu hết là do đột biến gen mầm (18%) và khoảng 7% đại diện cho các đột biến soma thu được trong khối u [A31354]. Việc chỉ định rucaparib là một đơn trị liệu bằng miệng ở những bệnh nhân bị đột biến BRCA nguy hiểm (mầm và và hoặc soma) liên quan đến ung thư buồng trứng tiến triển đã được chấp thuận tăng tốc vào năm 2016 cho những bệnh nhân được chọn trước đó đã nhận được nhiều hơn hai dòng trị liệu dựa trên bạch kim. Nó hiện đang được bán trên thị trường ở Mỹ dưới tên thương hiệu Rubraca có chứa rucaparib camsylate làm hoạt chất. Việc xác định bệnh nhân đủ điều kiện điều trị rucaparib được thực hiện thông qua các xét nghiệm chẩn đoán * in vitro * để phát hiện sự hiện diện của đột biến BRCA khó chịu (mầm và / hoặc soma). Thử nghiệm được FDA phê chuẩn định tính phát hiện sự thay đổi trình tự trong gen BRCA1 và BRCA2 (BRCA1 / 2). Thông tin chi tiết có thể được tìm thấy trên trang web của FDA [L1047]. Trong khi rucaparib được chỉ định cho đột biến gen BRCA nguy hiểm (mầm tuyến và / hoặc soma) liên quan đến ung thư buồng trứng tiến triển, có bằng chứng cho thấy hoạt động chống ung thư của nó cũng có hiệu quả lâm sàng đối với các khối u buồng trứng với sự thiếu hụt tái tổ hợp tương đồng cao (HRD) A31354].

Dược động học:

Enzyme poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) đóng vai trò sửa chữa DNA. PPAR-1 chịu trách nhiệm sửa chữa các đứt gãy đơn (SSB) trong sửa chữa cắt bỏ cơ sở (BER). PARP1 cũng có chức năng trong quy định kết nối không phổ biến (NHEJ), tái cấu trúc chromatin và con đường sửa chữa DNA tái tổ hợp tương đồng (HR) [A18745]. Khi PARP bị ức chế, các đứt gãy đơn trở thành đứt gãy hai sợi, thường được sửa chữa thông qua tái hợp tương đồng [A18745]. Sự thiếu hụt tái tổ hợp tương đồng đã tồn tại từ trước (HRD) có thể xảy ra thông qua các đột biến trong gen BRCA1 hoặc BRCA2, giúp sửa chữa và phát triển tế bào liên tục trong các tế bào ung thư. Rucaparib là chất ức chế PARP-1, PARP-2 và PARP-3. Thông qua tác dụng ức chế hoạt động enzyme PARP, rucaparib làm giảm sự hình thành phức hợp PARP-DNA dẫn đến tổn thương DNA, apoptosis và chết tế bào [Nhãn FDA]. Người ta đề xuất rằng ức chế PARP đặc biệt nhắm mục tiêu các tế bào khối u có HRD tồn tại từ trước, chẳng hạn như các tế bào sở hữu đột biến gen BRCA1 hoặc BRCA2 [A31354]. Rucaparib gây chết người tổng hợp bằng cách phá vỡ các con đường sửa chữa ingle và sợi đôi dẫn đến cái chết của tế bào khối u. Cũng có ý kiến cho rằng ức chế PARP có thể dẫn đến bẫy enzyme PARP-1 trên DNA bị hỏng, ngăn chặn hiệu quả quá trình sửa chữa DNA; tuyển dụng BRCA1 bị lỗi đối với DNA bị hỏng; và kích hoạt sửa chữa DNA thay thế như tham gia kết thúc không phổ biến dễ bị lỗi (NHEJ) hoặc các con đường tham gia kết thúc thay thế dẫn đến đột biến hoặc thay đổi nhiễm sắc thể và cuối cùng là chết tế bào [A31354].

Dược lực học:

Rucaparib đã được chứng minh là làm giảm sự phát triển khối u trong các mô hình xenograft của chuột về ung thư ở người có hoặc không có thiếu sót trong BRCA [Nhãn FDA]. Hiệu quả của nhiều liều rucaparib trong khoảng thời gian QTc được đánh giá trong một nghiên cứu đơn nhãn mở ở 56 bệnh nhân có khối u rắn được sử dụng liều rucaparib liên tục từ 40 mg mỗi ngày một lần (0,03 lần liều khuyến cáo được phê duyệt) mg hai lần mỗi ngày (gấp 1,4 lần liều khuyến cáo đã được phê duyệt). Mức tăng QTcF trung bình từ đường cơ sở (khoảng tin cậy 90% [CI]) trong dược động học dân số ước tính 95% Cmax (3019 ng / mL) ở trạng thái ổn định 600 mg rucaparib hai lần mỗi ngày là 14,9 msec (11,1-18,7 ms) ].