Pibrentasvir

Phân loại:

Dược chất

Mô tả:

Pibrentasvir là một tác nhân chống vi rút tác động trực tiếp và chất ức chế NS5A của virus viêm gan C (HCV) nhắm vào sự sao chép RNA của virus và sự lắp ráp viron. Kết hợp với [DB13879], pibrentastiv là một liệu pháp hữu ích cho những bệnh nhân bị thất bại điều trị từ các thuốc ức chế NS5A khác. Trong nuôi cấy tế bào, sự xuất hiện của các thay thế axit amin tại các vị trí liên quan đến kháng thuốc ức chế NS5A đã biết trong các bản sao gen HCV 1a, 2a hoặc 3a đã dẫn đến giảm tính nhạy cảm và kháng với pibrentasvir [Nhãn FDA]. Những thay thế axit amin liên quan đến kháng thuốc này bao gồm Q30D / xóa, Y93D / H / N hoặc H58D + Y93H trong bản sao genotype 1a, F28S + M31I hoặc P29S + K30G trong bản sao genotype 2a và Y93H trong bản sao genotype 2a. Các chất thay thế axit amin NS5A riêng lẻ làm giảm tính nhạy cảm với pibrentasvir bao gồm M28G hoặc Q30D trong bản sao genotype 1a và xóa P32 trong bản sao gen 1b [Nhãn FDA]. Pibrentasvir có sẵn như là một liệu pháp kết hợp uống với [DB13879] dưới tên thương hiệu Meefret. Liệu pháp phối hợp liều cố định này đã được FDA phê chuẩn vào tháng 8 năm 2017 để điều trị cho người trưởng thành có kiểu gen viêm gan C mạn tính (HCV) 1-6 mà không bị xơ gan (bệnh gan) hoặc xơ gan nhẹ, bao gồm cả bệnh nhân mắc bệnh thận từ trung bình đến nặng và những người mắc bệnh thận đang lọc máu [L940]. Meefret cũng được chỉ định cho những bệnh nhân nhiễm HCV genotype 1, những người trước đây đã được điều trị bằng phác đồ có chứa chất ức chế NS5A hoặc chất ức chế protease NS3 / 4A, nhưng không phải cả [L940]. Nhiễm virus viêm gan C thường dẫn đến giảm chức năng gan và suy gan sau đó, gây ra tác động tiêu cực đáng kể đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. Mục tiêu cuối cùng của điều trị kết hợp là đạt được đáp ứng virus kéo dài (SVR) và chữa khỏi bệnh nhân khỏi nhiễm trùng. Trong các thử nghiệm lâm sàng, liệu pháp phối hợp này đạt được tỷ lệ SVR12, hoặc viêm gan C không phát hiện được trong mười hai tuần trở lên sau khi kết thúc điều trị, ≥93% trên các kiểu gen 1a, 2a, 3a, 4, 5 và 6 [Nhãn FDA].

Dược động học:

NS5A là một phosphoprotein có vai trò thiết yếu trong việc sao chép, lắp ráp và trưởng thành của các protein virut truyền nhiễm. Dạng phosphoryl hóa cơ bản của NS5A, được duy trì bởi cụm serine C-terminal, là chìa khóa trong việc đảm bảo sự tương tác của nó với protein capsid của virus, hoặc protein lõi. Bằng cách ngăn chặn sự tương tác này, pibrentasvir ức chế sự lắp ráp protein và sản xuất các hạt HCV trưởng thành [A20375]. NS5A cũng tương tác với các protein của virus và tế bào để tạo thành phức hợp sao chép HCV và hỗ trợ sao chép RNA của HCV [A20374].

Dược lực học:

Pibrentasvir là kiểu gen pan. Theo các thử nghiệm sao chép HCV, pibrentasvir có các giá trị EC50 nằm trong khoảng từ 0,08-4,6 nM trong phòng thí nghiệm và các phân lập lâm sàng từ các phân nhóm 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 4d, 5a và 6a, hoặc EC50 chống lại các phân lập trong phòng thí nghiệm và lâm sàng từ các phân nhóm 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 4b, 4d, 5a, 6a, 6e và 6p [Nhãn FDA]. Nó hoạt động chống lại sự thay thế kháng kháng sinh thông thường trong kiểu gen HCV từ 1 đến 6 làm giảm sức đề kháng và giảm đáp ứng điều trị từ các thuốc ức chế NS5A khác, bao gồm các vị trí 24, 28, 30, 31, 58, 92 hoặc 93 trong NS5A [Nhãn FDA, A20374 ]. Trong một nghiên cứu về QT, pibrentasvir không được hiển thị để kéo dài khoảng QTc.