Dacomitinib

Phân loại:

Dược chất

Mô tả:

Dacome miền ATP của miền kinase thuộc họ thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì. [A40009] Dacomitinib được phát triển bởi Pfizer Inc và được FDA chấp thuận vào ngày 27 tháng 9 năm 2018. [L4810] mô hình ung thư buồng trứng [A39424], mặc dù cần nghiên cứu thêm.

Dược động học:

Dacomitinib là một chất ức chế phân tử nhỏ không thể đảo ngược hoạt động của họ thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) (EGFR / HER1, HER2 và HER4) tyrosine kinase. Nó đạt được sự ức chế không thể đảo ngược thông qua liên kết cộng hóa trị với dư lượng cystein trong các lĩnh vực xúc tác của các thụ thể HER. [A40011] Ái lực của dacomitinib đã được chứng minh là có IC50 là 6nmol / L. [A40009] Gia đình EGF) đóng một vai trò trong sự phát triển của khối u, sự di căn và khả năng kháng trị bằng cách kích hoạt các đường dẫn truyền tín hiệu xuôi dòng như Ras-Raf-MAPK, PLCgamma-PKC-NFkB và PI3K / AKT thông qua quá trình phosphoryl hóa do tyrosine điều khiển. -terminus. [A39424] Khoảng 40% trường hợp cho thấy sự khuếch đại của gen EGFR và 50% trường hợp có đột biến _EGFRvIII_ đại diện cho việc xóa tạo ra sự kích hoạt liên tục của miền tyrosine kinase của thụ thể. [A40016]

Dược lực học:

Dữ liệu tiền lâm sàng cho thấy dacomitinib làm tăng sự ức chế miền kinase của yếu tố tăng trưởng biểu bì cũng như hoạt động trong các dòng tế bào chứa đột biến kháng thuốc như T790M. Hoạt động này tiếp tục tạo ra sự giảm đáng kể quá trình phosphoryl hóa và khả năng sống của tế bào. Trong các nghiên cứu này, các dòng tế bào ung thư tế bào ung thư hạch không phải tế bào nhỏ có đột biến L858R / T790M được sử dụng và IC50 khoảng 280nmol / L đã được quan sát. [A40010] hóa trị liệu, có tỷ lệ đáp ứng khách quan là 5% với tỷ lệ sống tiến triển là 2,8 tháng và sống sót chung là 9,5 tháng. Đồng thời, các nghiên cứu pha I / II cho thấy hoạt động của dacomitinib dương tính mặc dù thất bại trước đó với các thuốc ức chế tyrosine kinase. đột biến, báo cáo một sự cải thiện đáng kể trong sự sống sót không tiến triển khi so sánh với gefitinib. [A40015]