Thuốc Certican 0.75mg là sản phẩm của Novartis Pharma Stein AG chứa hoạt chất Everolimus dùng dự phòng thải tạng ghép ở bệnh nhân người lớn có nguy cơ về miễn dịch từ thấp đến trung bình đang được ghép thận hoặc tim cùng loài khác gen. Everolimus nên dùng phối hợp với ciclosporin dạng vi nhũ tương và với corticosteroid.
Cách dùng
Thuốc Certican 0.75mg chỉ dùng đường uống.
Liều dùng
Việc điều trị bằng Everolimus chỉ nên khởi đầu và duy trì do các thầy thuốc có kinh nghiệm về điều trị ức chế miễn dịch sau ghép tạng và là người quyết định việc theo dõi nồng độ everolimus trong máu toàn phần.
Người lớn
Liều khởi đầu khuyến cáo là 0,75 mg, 2 lần/ngày đối với nhóm ghép thận và ghép tim nói chung, nên dùng càng sớm càng tốt sau khi ghép. Liều Everolimus hàng ngày nên luôn chia làm 2 lần uống (2 lần/ngày).
Bệnh nhân đang dùng Everolimus có thể cần điều chỉnh liều dựa trên nồng độ thuốc trong máu, sự dung nạp, đáp ứng của từng bệnh nhân, thay đổi về thuốc dùng phối hợp và tình trạng lâm sàng. Việc điều chỉnh liều có thể thực hiện cách nhau 4-5 ngày.
Bệnh nhân da đen
Tỷ lệ các giai đoạn thải ghép nhanh đã được xác định bằng sinh thiết cao hơn đáng kể ở bệnh nhân da đen so với bệnh nhân không phải da đen. Thông tin còn hạn chế cho thấy là bệnh nhân da đen có thể cần một liều Everolimus cao hơn để đạt được hiệu quả giống như hiệu quả đạt được ở bệnh nhân không phải da đen khi dùng liều khuyến cáo cho người lớn. Hiện nay, dữ liệu về hiệu quả và an toàn còn rất hạn chế không cho phép có khuyến cáo đặc biệt về việc dùng everolimus cho bệnh nhân da đen.
Sử dụng ở trẻ em và thiếu niên
Chưa đủ dữ liệu về việc dùng Everolimus cho trẻ em và thiếu niên để hỗ trợ việc dùng thuốc cho bệnh nhân trong các nhóm tuổi này. Tuy nhiên có một ít thông tin ở bệnh nhi ghép thận.
Bệnh nhân cao tuổi (≥ 65 tuổi)
Chưa có nhiều kinh nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân ≥ 65 tuổi. Tuy nhiên, không thấy sự khác biệt rõ rệt về dược động học của everolimus ở bệnh nhân ≥ 65-70 tuổi khi so với người lớn trẻ tuổi hơn.
Bệnh nhân suy thận
Không cần điều chỉnh liều.
Bệnh nhân suy gan
Nồng độ đáy (C0) của everolimus trong máu toàn phần cần được theo dõi chặt chẽ ở bệnh nhân bị suy chức năng gan. Đối với bệnh nhân bị suy gan nhẹ hoặc vừa (chỉ số Child-Pugh nhóm A hoặc B), nên giảm liều đến khoảng ½ của liều thông thường nếu có 2 trong những điều kiện sau đây: Bilirubin > 34 micromol/l (> 2 mg/dl), albumin < 35 g/l (< 3,5 g/dl), thời gian prothrombin > 1,3 INR (kéo dài > 4 giây). Việc chuẩn độ liều thêm cần dựa trên sự theo dõi thuốc điều trị (xem phần Dược động học). Everolimus chưa được đánh giá ở những bệnh nhân bị suy gan nặng (chỉ số Child-Pugh nhóm C, xem phần Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng).
Theo dõi thuốc điều trị
Khuyến cáo theo dõi thường xuyên nồng độ thuốc điều trị trong máu toàn phần. Dựa trên phân tích về nồng độ thuốc tồn lưu-hiệu quả và nồng độ thuốc tồn lưu-độ an toàn, đã ghi nhận những bệnh nhân đạt được nồng độ đáy (C0) của everolimus trong máu toàn phần ≥ 3,0 ng/ml có tỷ lệ thấp hơn về thải ghép nhanh đã được xác định bằng sinh thiết ở cả ghép thận và ghép tim so với bệnh nhân có nồng độ đáy (C0) dưới 3,0 ng/ml. Giới hạn trên của mức điều trị được khuyến cáo là 8 ng/ml. Chưa có nghiên cứu về mức trên 12 ng/ml. Những mức khuyến cáo này đối với everollimus được dựa trên phương pháp sắc ký.
Điều đặc biệt quan trọng là phải theo dõi nồng độ everolimus trong máu ở bệnh nhân bị suy gan trong khi dùng đồng thời với các chất gây cảm ứng và chất ức chế mạnh CYP3A4, khi chuyển sang thuốc khác và/hoặc nếu liều ciclosporin bị giảm rõ rệt (xem phần Tương tác thuốc). Nồng độ everolimus có thể giảm nhẹ sau khi dùng dạng viên nén phân tán.
Lý tưởng là nên điều chỉnh liều Everolimus dựa trên nồng độ đáy (C0) đạt được > 4-5 ngày sau khi thay đổi liều dùng trước đây. Vì ciclosporin tương tác với everolimus, nồng độ everolimus có thể giảm nếu nồng độ ciclosporin tồn lưu giảm rõ rệt (tức là nồng độ đáy (C0) < 50 ng/ml).
Liều ciclosporin khuyến cáo trong ghép thận
Không nên dùng Everolimus trong thời gian dài cùng với các liều ciclosporin đầy đủ. Nồng độ ciclosporin tồn lưu giảm ở bệnh nhân ghép thận được điều trị bằng Everolimus làm cải thiện chức năng thận. Giảm nồng độ ciclosporin tồn lưu cần bắt đầu sau khi ghép 1 tháng. Dựa trên kinh nghiệm đạt được từ nghiên cứu A2306 (xem phần Dược lực học), mức liều đích ciclosporin tồn lưu sau đây được xác định theo đề cương nghiên cứu (nồng độ ciclosporin trong máu được đo 2 giờ sau khi dùng (C2)) được khuyến cáo là: Tuần 0 - 4: 1000 - 1400 ng/ml, tuần 5 - 8: 700 - 900 ng/ml, tuần 9-12: 550 - 650 ng/ml, tuần 13 - 52: 350 - 450 ng/ml. Trong nghiên cứu này, nồng độ đáy (C0) của ciclosporin trong máu (tính bằng ng/ml) đo được là: tháng 1: 239 ± 114, tháng 3: 131 ± 85; tháng 6: 82 ± 60; tháng 12: 61 ± 28. Điều quan trọng là phải bảo đảm cả hai nồng độ everolimus và ciclosporin không giảm sớm dưới mức điều trị sau khi ghép để giảm thiểu nguy cơ mất hiệu quả.
Trước khi giảm liều ciclosporin cần phải xác định là nồng độ đáy (C0) của everolimus trong máu toàn phần ở trạng thái ổn định bằng hoặc trên 3 ng/ml.
Có một ít dữ liệu liên quan đến việc dùng Everolimus với các nồng độ đáy (C0) của ciclosporin dưới 50 ng/ml, hoặc nồng độ ciclosporin trong máu đo được 2 giờ sau khi dùng (C2) dưới 350 ng/ml, trong giai đoạn duy trì. Nếu bệnh nhân không thể dung nạp sự giảm nồng độ ciclosporin tồn lưu, việc tiếp tục dùng Everolimus nên được cân nhắc lại.
Liều ciclosporin khuyến cáo trong ghép tim
Bệnh nhân ghép tim trong giai đoạn điều trị duy trì nên giảm liều ciclosporin khi đã dung nạp để cải thiện chức năng thận. Nếu suy chức năng thận tiến triển hoặc nếu hệ số thanh thải creatinine theo tính toán < 60 ml/phút, cần điều chỉnh chế độ điều trị. Ở bệnh nhân ghép tim, liều ciclosporin có thể dựa vào nồng độ đáy (C0) của ciclosporin trong máu.
Ở bệnh nhân ghép tim, có một ít dữ liệu liên quan đến việc dùng Everolimus với các nồng độ đáy (C0) của ciclosporin dưới 175 ng/ml trong 3 tháng đầu, dưới 135 ng/ml lúc 6 tháng và dưới 100 ng/ml sau 6 tháng.
Trước khi giảm liều ciclosporin cần xác định là nồng độ đáy (C0) của everolimus trong máu toàn phần bằng hoặc trên 3 ng/ml.
Ở bệnh nhân ghép tim, các dữ liệu liên quan đến liều Certican với các nồng độ đáy (C0) của ciclosporin giảm xuống 50 - 100 ng/ml sau 12 tháng còn hạn chế. Nếu bệnh nhân không thể dung nạp việc giảm nồng độ tồn lưu của ciclosprin, việc tiếp tục dùng Certican cần được xem xét lại.
Lưu ý: Liều dùng trên chỉ mang tính chất tham khảo. Liều dùng cụ thể tùy thuộc vào thể trạng và mức độ diễn tiến của bệnh. Để có liều dùng phù hợp, bạn cần tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc chuyên viên y tế.
Làm gì khi dùng quá liều?
Trong các nghiên cứu ở động vật, everolimus cho thấy khả năng gây độc cấp tính thấp. Chưa quan sát thấy độc tính gây tử vong hoặc độc tính nghiêm trọng ở chuột nhắt hoặc chuột cống được cho uống các liều đơn 2000 mg/kg (thử nghiệm giới hạn).
Chưa có nhiều kinh nghiệm về quá liều ở người. Có một trường hợp riêng lẻ uống nhầm 1,5 mg everolimus ở một trẻ 2 tuổi, nhưng chưa thấy các phản ứng có hại nào. Các liều đơn lên đến 25 mg đã được dùng cho những bệnh nhân ghép tạng có khả năng dung nạp cao có thể chấp nhận được.
Nên khởi đầu bằng các biện pháp điều trị hỗ trợ chung trong tất cả trường hợp quá liều.
Trong trường hợp khẩn cấp, hãy gọi ngay cho Trung tâm cấp cứu 115 hoặc đến trạm Y tế địa phương gần nhất.
Làm gì khi quên 1 liều?
Bổ sung liều ngay khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu thời gian giãn cách với liều tiếp theo quá ngắn thì bỏ qua liều đã quên và tiếp tục lịch dùng thuốc. Không dùng liều gấp đôi để bù cho liều đã bị bỏ lỡ.
Tần suất các phản ứng phụ của thuốc được liệt kê dưới đây xuất phát tử 3 thử nghiệm lâm sàng và các dữ liệu gộp từ 1199 bệnh nhân. Đây là 3 thử nghiệm ở nhiều trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, có kiểm chứng, 2 thử nghiệm mới ghép thận và 1 thử nghiệm mới ghép tim, trong đó Everolimus được dùng liều 1,5 mg hoặc 3,0 mg/ngày ít nhất 12 tháng phối hợp với ciclosporin dạng vi nhũ tương và với corticosteroid, ngoài ra còn bao gồm tần suất của các phản ứng phụ của thuốc từ 2 nghiên cứu biết rõ tên thuốc. Những nghiên cứu này đã đánh giá hiệu quả và độ an toàn của Everolimus 1,5 mg/ngày và 3 mg/ngày phối hợp với giảm nồng độ ciclosporin tồn lưu ở những người mới ghép thận.
Các phản ứng phụ được liệt kê theo tần suất được xác định như sau: Rất hay gặp: > 1/10, hay gặp: > 1/100 và < 1/10, ít gặp: > 1/1.000 và < 1/100, hiếm gặp: > 1/10.000 và < 1/1.000, rất hiếm gặp: < 1/10.000.
Các phản ứng phụ dưới đây có thể hoặc có lẽ liên quan đến Everolimus đã được ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III (ghép thận và ghép tim). Bảng này được soạn theo nhóm cơ quan theo tiêu chuẩn của Med DRA.
Nhiễm khuẩn và nhiễm ký sinh trùng:
- Hay gặp: Nhiễm virus, nhiễm vi khuẩn và nhiễm nấm, nhiễm khuẩn huyết.
- Ít gặp: Nhiễm khuẩn vết thương.
Rối loạn máu và hệ bạch huyết:
- Rất hay gặp: Bệnh bạch cầu1.
- Hay gặp: Giảm tiểu cầu1, thiếu máu1, bệnh đông máu, ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối/hội chứng tan máu tăng urê huyết.
- Ít gặp: Tan máu.
Rối loạn nội tiết :
- Ít gặp: Thiểu năng tuyến sinh dục ở nam giới (testosterone giảm, LH tăng).
Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng:
- Rất hay gặp: Tăng cholesterol huyết, tăng lipid huyết.
- Hay gặp: Tăng triglyceride huyết.
Rối loạn mạch :
- Hay gặp: Tăng huyết áp, u nang bạch huyết2, bệnh huyết khối tắc nghẽn tĩnh mạch.
Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất:
- Hay gặp: Viêm phổi.
- Ít gặp: Viêm thành phế nang (viêm phổi khu trú).
Rối loạn tiêu hóa :
- Hay gặp: Đau bụng, tiêu chảy, buồn nôn, nôn.
Rối loạn gan mật:
- Ít gặp: Viêm gan, rối loạn về gan, vàng da, xét nghiệm chức năng gan bất thường3
Rối loạn da và mô dưới da:
- Hay gặp: Phù thần kinh mạch4, mụn trứng cá, biến chứng ở vết thương do phẫu thuật.
- Ít gặp: Ban.
Rối loạn hệ cơ xương:
Rối loạn thận và tiết niệu:
- Hay gặp: Nhiễm khuẩn đường tiết niệu.
- Ít gặp: Hoại tử ống thận2, viêm thận-bể thận.
Rối loạn toàn thân và tình trạng tại chỗ dùng thuốc :
1: Đã xác định tác dụng phụ thuộc liều hoặc đã ghi nhận tỷ lệ cao hơn đáng kể ở những bệnh nhân dùng 3 mg/ngày.
2: Ở bệnh nhân ghép thận.
3: γ-GT, AST, ALT tăng.
4: chủ yếu ở những bệnh nhân dùng đồng thời các chất ức chế men chuyển angiotensin (ACE).
Trong các thử nghiệm lâm sàng mà bệnh nhân được theo dõi ít nhất trong 1 năm, u lympho bào hoặc bệnh tăng sinh lymphô bào gặp ở 1,4% bệnh nhân đang dùng Everolimus (1,5 mg hoặc 3 mg/ngày) phối hợp với các thuốc ức chế miễn dịch khác. Các bệnh ác tính ở da gặp ở 1,3% bệnh nhân, và những loại ác tính khác gặp ở 1,2% bệnh nhân.
Sự xuất hiện các phản ứng phụ có thể tùy thuộc vào mức độ và thời gian điều trị thuốc ức chế miễn dịch. Trong các nghiên cứu then chốt, đã quan sát thấy tăng creatinine huyết thanh hay gặp hơn ở bệnh nhân dùng Everolimus phối hợp với ciclosporin dạng vi nhũ tương liều đầy đủ so với bệnh nhân ở nhóm chứng. Tỷ lệ các phản ứng phụ nói chung thấp hơn khi giảm liều ciclosporin dạng vi nhũ tương (xem phần Dược lực học – Các nghiên cứu lâm sàng).
Biểu đồ về an toàn của Everolimus trong 2 thử nghiệm biết rõ tên thuốc giống với biểu đồ đã mô tả trong 3 nghiên cứu quan trọng, ngoại trừ tăng creatinine huyết thanh ít gặp hơn và các trị số creatinine huyết thanh trung bình thấp hơn so với các trị số trong các nghiên cứu giai đoạn III khác.
