Thuốc Advagraf là sản phẩm của Astellas Ireland Co.,Ltd chứa hoạt chất Tacrolimus (dưới dạng Tacrolimus monohydrate) dùng trong phòng ngừa thải ghép gan hay thận ở người nhận trưởng thành. Điều trị những trường hợp thải ghép dị sinh kháng với các loại thuốc ức chế miễn dịch khác ở người trưởng thành.
Cách dùng
Advagraf là dạng bào chế uống ngày một lần của tacrolimus, nên dùng thuốc vào buổi sáng, viên nang cứng tác dụng kéo dài nên được dùng ngay sau khi lầy ra khỏi vỉ thuốc. Điều trị advagraf đòi hỏi phải có sự giám sát cẩn thận bởi các nhân viên được trang bị kiến thức và dụng cụ thích hợp. Loại thuốc này chỉ được dùng khi bác sĩ kê toa, và những thay đổi trong điều trị ức chế miến dịch chỉ được thực hiện bởi các bác sỹ có kinh nghiệm trong điều trị ức chế miễn dịch và sử trí những bệnh nhân ghép tạng.
Việc ngừng sử dụng không thận trọng, không có chủ ý hoặc không được giám sát của các dạng bào chế thuốc tacrolimus phóng thích nhanh hay kéo dài là không an toàn.
Liều dùng
Liều dùng khuyến cáo ban đầu thể hiện bên dưới chỉ nên xem như hướng dẫn. Advagraf được cho dùng thường quy kết hợp với các thuốc ức chế miễn dịch khác trong giai đoạn đầu sau phẫu thuật. Liều dùng có thể thay đổi phụ thuộc vào phác đồ ức chế miễn dịch được chọn. Liều Advagraf nên chủ yếu dựa vào đánh giá lâm sàng của sự thải ghép và khả năng dung nạp của mỗi cá nhân bệnh nhân dựa trên theo dõi nồng độ thuốc trong máu (xem phần Theo dõi điều trị thuốc bên dưới). Nếu dấu hiệu lâm sàng của thải ghép trở nên rõ ràng, thì phải xem xét việc thay đổi phác đồ ức chế miễn dịch.
Ở những bệnh nhân mới ghép gan và thận, AUC0-24 của tacrolimus của Advagraf trong Ngày 1 thì thấp hơn lần lượt là 30% và 50% so với viên nang phóng thích lập tức (Prograf) ở cùng liều. Vào ngày thứ 4, nồng độ toàn thân được đo lường bởi nồng độ đáy thì tương tự đối với cả những bệnh nhân ghép gan và thận với cả hai dạng bào chế. Theo dõi cẩn thận và thường xuyên nồng độ đáy của tacrolimus được khuyến cáo trong hai tuần đầu tiên sau ghép với Advagraf để đảm bảo nồng độ thuốc đầy đủ trong khoảng thời gian ngay sau ghép tạng. Vì tacrolimus là một chất có độ thanh thải thấp, điều chỉnh chế độ liều Advagraf có thể cần vài ngày để đạt được giai đoạn ổn định.
Để ức chế sự thải ghép, ức chế miễn dịch phải được duy trì; vì vậy, không có giới hạn về thời gian đối với phác đồ thuốc uống có thể được sử dụng.
Phòng ngừa thải ghép thận
Điều trị Advagraf nên khởi đầu với liều 0,20-0,30 mg/kg/ngày, dùng ngày một lần vào buổi sáng. Dùng thuốc nên bắt đầu trong vòng 24 giờ sau khi hoàn tất phẫu thuật.
Liều Advagraf thường được giảm trong thời gian sau ghép. Trong một số ca có thể ngưng điều trị thuốc ức chế miễn dịch đi kèm, chỉ sử dụng Advagraf đơn trị liệu. Sự cải thiện tình trạng của bệnh nhân sau ghép có thể thay đổi tính chất dược động học của tacrolimus và có thể đòi hỏi chỉnh liều thêm nữa.
Phòng ngừa thải ghép gan
Điều trị Advagraf nên khởi đầu với liều 0,10-0,20 mg/kg/ngày, dùng ngày một lần vào buổi sáng. Dùng thuốc nên bắt đầu khoảng 12-18 giờ sau khi hoàn tất phẫu thuật.
Liều Advagraf thường được giảm trong thời gian sau ghép. Trong một số ca có thể ngưng điều trị thuốc ức chế miễn dịch đi kèm, chỉ sử dụng Advagraf đơn trị liệu. Sự cải thiện tình trạng của bệnh nhân sau ghép có thể thay đổi tính chất dược động học của tacrolimus và có thể đòi hỏi chỉnh liều thêm nữa.
Chuyển những bệnh nhân đang điều trị Prograf sang Advagraf
Những bệnh nhân ghép tạng dị sinh đang được duy trì liều ngày 2 lần với viên nang Prograf cần chuyển qua ngày một lần Advagraf nên được chuyển theo tỉ lệ 1:1 (mg:mg) trên tổng liều hàng ngày. Advagraf nên được uống vào buổi sáng.
Ở những bệnh nhân ổn định được chuyển từ viên nang Prograf (ngày hai lần) sang Advagraf (ngày một lần) theo tỉ lệ 1:1 (mg:mg) theo tổng liều hằng ngày, nồng độ toàn thân đối với tacrolimus (AUC0-24) đối với Advagraf thì thấp hơn khoảng 10% so với Prograf. Mối tương quan giữa các nồng độ đáy của tacrolimus (C24) và nồng độ toàn thân (AUC0-24) đối với Advagraf thì tương tự như nhau. Khi chuyển từ viên nang Prograf sang Advagraf, nồng độ đáy nên được đo trước khi chuyển qua và trong vòng hai tuần sau khi chuyển thuốc. Sau khi chuyển thuốc, nồng độ đáy tacrolimus phải được theo dõi và chỉnh liều nếu cần thiết để duy trì nồng độ toàn thân tương tự.
Chuyển từ ciclosporin sang tacrolimus
Phải thận trọng khi chuyển bệnh nhân từ liệu pháp điều trị chủ yếu dựa trên ciclosporin sang chủ yếu dựa trên tacrolimus (xem phần Cảnh báo và phần Tương tác). Sử dụng kết hợp giữa ciclosporin và tacrolimus không được khuyến cáo. Điều trị với Advagraf chỉ nên bắt đầu sau khi xem xét nồng độ ciclosporin máu và tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. Nên hoãn dùng thuốc nếu có mức nồng độ ciclosporin trong máu tăng. Trong thực hành, liệu pháp điều trị chủ yếu dựa trên tacrolimus được khởi đầu 12-24 giờ sau khi ngưng ciclosporin. Theo dõi nồng độ ciclosporin máu nên được tiếp tục sau khi chuyển thuốc vì độ thanh thải của ciclosporin có thể bị ảnh hưởng.
Điều trị chống thải ghép
Tăng liều tacrolimus, bổ sung trị liệu corticosteroid, và đưa vào một liệu trình ngắn của kháng thể đơn/đa dòng, tất cả đã từng được dùng để xử trí những giai đoạn thải ghép. Nếu có dấu hiệu độc tính như các phản ứng thuốc nặng đã được ghi nhận (xem phần Tác dụng ngoại ý), liều Advagraf có thể cần phải giảm.
Điều trị chống thải ghép dị sinh sau ghép gan hoặc thận: Đối với việc chuyển từ các thuốc ức chế miễn dịch khác sang Advagraf ngày một lần, việc điều trị nên bắt đầu với liều uống khởi đầu như liều được khuyến cáo tương ứng cho trường hợp phòng ngừa thải ghép ở ghép gan hoặc thận.
Điều trị chống thải ghép dị sinh sau ghép tim: Ở những bệnh nhân trưởng thành được chuyển sang Advagraf, liều uống ban đầu 0,15 mg/kg/ngày nên được dùng ngày một lần vào buổi sáng.
Điều trị chống thải ghép dị sinh sau ghép những tạng khác: Mặc dù không có kinh nghiệm lâm sàng với Advagraf ở những bệnh nhân được ghép phổi, tụy hay ruột, Prograf đã được sử dụng trên những bệnh nhân được ghép phổi với liều khởi đầu bằng đường uống là 0,10-0,15 mg/kg/ngày, trên những bệnh nhân ghép tụy liều khởi đầu đường uống là 0,2 mg/kg/ngày và trong ghép ruột với liều khởi đầu là 0,3 mg/kg/ngày.
Theo dõi điều trị thuốc
Liều dùng nên chủ yếu dựa trên đánh giá lâm sàng sự thải ghép và khả năng dung nạp trên từng bệnh nhân riêng biệt và được hỗ trợ bởi theo dõi nồng độ đáy của tacrolimus trong máu toàn phần.
Để hỗ trợ chọn liều thuốc tối ưu, nhiều xét nghiệm miễn dịch hiện có được dùng để xác định nồng độ tacrolimus trong máu toàn phần. So sánh các nồng độ từ những tài liệu đã được xuất bản với những nồng độ đơn lẻ trong thực hành lâm sàng phải được đánh giá với sự cẩn trọng và am hiểu của các phương pháp xét nghiệm miễn dịch được áp dụng. Trong thực hành lâm sàng hiện nay, nồng độ trong máu toàn phần được theo dõi bằng các phương pháp xét nghiệm miễn dịch. Mối tương quan giữa nồng độ đáy của tacrolimus (C24) và nồng độ toàn thân (AUC0-24) là tương đương nhau giữa hai thuốc Advagraf và Prograf.
Nồng độ đáy của tacrolimus phải được theo dõi trong suốt thời gian sau ghép tạng. Nồng độ đáy của tacrolimus phải được xác định khoảng 24 giờ sau liều Advagraf, ngay trước khi uống liều tiếp theo. Khuyến cáo theo dõi nồng độ đáy thường xuyên trong hai tuần đầu sau ghép tạng, sau đó theo dõi định kì trong suốt thời gian điều trị duy trì. Nồng độ tacrolimus đáy trong máu cũng cần được theo dõi sát sau khi chuyển từ Prograf sang Advagraf, sau điều chỉnh liều, các thay đổi trong phác đồ điều trị ức chế miễn dịch, hoặc đồng sử dụng những thuốc mà nó có thể thay đổi nồng độ tacrolimus trong máu toàn phần (xem phần Tương tác). Tần suất của theo dõi nồng độ thuốc trong máu phải được dựa trên nhu cầu lâm sàng. Tacrolimus là một chất có độ thanh thải thấp, sau khi điều chỉnh liều Advagraf có thể cần vài ngày để đạt được tình trạng ổn định của nồng độ đích.
Dữ liệu từ các nghiên cứu lâm sàng cho thấy phần lớn bệnh nhân có thể được xử trí thành công nếu nồng độ đáy của tacrolimus trong máu được duy trì dưới 20 ng/ml. Cần quan tâm tới tình trạng lâm sàng của bệnh nhân khi phân tích ý nghĩa các nồng độ thuốc trong máu toàn phần. Trong thực hành lâm sàng, nồng độ đáy trong máu thường ở khoảng 5-20 ng/ml ở những người ghép gan và 10-20 ng/ml ở những người ghép thận và ghép tim ở giai đoạn sớm sau ghép tạng. Trong suốt giai đoạn điều trị duy trì sau đó, nồng độ trong máu thường trong khoảng 5-15 ng/ml ở những người được ghép gan, thận và tim.
Dân số đặc biệt
Suy gan: Giảm liều có thể cần thiết trên những bệnh nhân có suy gan nặng để duy trì nồng độ đáy của tacrolimus trong khoảng đích được khuyến cáo.
Suy thận: Vì các đặc tính dược động học của tacrolimus không bị ảnh hưởng bởi chức năng thận (xem phần Các đặc tính dược động học), không cần thiết phải điều chỉnh liều. Tuy nhiên, do tacrolimus có khả năng độc thận nên cần theo dõi cẩn thận chức năng thận (bao gồm nồng độ creatinin huyết thanh đo làm nhiều lần, tính toán độ thanh thải creatinin và theo dõi lượng nước tiểu).
Chủng tộc: Khi so sánh với người da trắng, bệnh nhân da đen cần liều tacrolimus cao hơn để đạt được nồng độ đáy tương đương.
Giới tính: Không có bằng chứng cho thấy rằng những bệnh nhân nam và nữ cần những liều khác nhau để đạt được nồng độ đáy tương đương.
Bệnh nhân lớn tuổi: Hiện không có bằng chứng cho thấy rằng cần chỉnh liều thuốc trên những bệnh nhân lớn tuổi.
Bệnh nhân trẻ em: Thông tin về an toàn, hiệu quả của Advagraf ở trẻ em dưới 18 tuổi chưa được xác lập. Dữ liệu hiện có giới hạn nên không có khuyến cáo về chế độ liều cho đối tượng này.
Lưu ý: Liều dùng trên chỉ mang tính chất tham khảo. Liều dùng cụ thể tùy thuộc vào thể trạng và mức độ diễn tiến của bệnh. Để có liều dùng phù hợp, bạn cần tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc chuyên viên y tế.
Làm gì khi dùng quá liều?
Kinh nghiệm về quá liều còn hạn chế. Nhiều trường hợp quá liều với tacrolimus do vô ý đã được báo cáo; các triệu chứng bao gồm run, đau đầu, buồn nôn và nôn, nhiễm trùng, nổi mề đay, ngủ gà và tăng nồng độ của urea nitrogen máu, creatinin và alanin aminotransferase huyết thanh.
Không có thuốc đối kháng đặc hiệu cho tacrolimus. Nếu xảy ra quá liều, nên áp dụng các biện pháp hỗ trợ chung và điều trị triệu chứng. Do có trọng lượng phân tử lớn, độ tan trong nước kém, và mức gắn kết vào hồng cầu và protein huyết tương cao, dự đoán rằng tacrolimus sẽ không thể thẩm phân. Ở vài trường hợp bệnh nhân có nồng độ thuốc huyết tương rất cao, lọc máu hoặc thẩm tách siêu lọc máu đã có hiệu quả làm giảm nồng độ độc tính. Nếu nhiễm độc qua đường uống, rửa dạ dày và/hoặc dùng chất hấp thụ (như than hoạt tính) có thể giúp ích, nếu được xử trí sớm sau khi uống quá liều.
Trong trường hợp khẩn cấp, hãy gọi ngay cho Trung tâm cấp cứu 115 hoặc đến trạm Y tế địa phương gần nhất.
Làm gì khi quên 1 liều?
Bổ sung liều ngay khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu thời gian giãn cách với liều tiếp theo quá ngắn thì bỏ qua liều đã quên và tiếp tục lịch dùng thuốc. Không dùng liều gấp đôi để bù cho liều đã bị bỏ lỡ.
Hồ sơ các tác dụng ngoại ý liên quan với việc dùng các thuốc ức chế miễn dịch thì thường khó thiết lập do bản chất của bệnh nền và việc dùng kèm nhiều thuốc khác.
Những tác dụng ngoại ý do thuốc thường được báo cáo nhất (xảy ra >10% bệnh nhân) là run, suy thận, các tình trạng tăng đường huyết, đái tháo đường, tăng kali máu, nhiễm trùng, tăng huyết áp và mất ngủ.
Tần suất của các tác dụng ngoại ý được định nghĩa như sau: Rất thường gặp (≥1/10); thường gặp (≥1/100 và <1/10); ít gặp (≥1/1000 và <1/100); hiếm gặp (≥1/10000 và <1/1000); rất hiếm gặp (<1/10000), không rõ tần suất (không thể ước tính từ những số liệu có sẵn). Trong mỗi nhóm tần suất, các tác dụng ngoại ý được trình bày theo thứ tự mức độ nghiêm trọng giảm dần.
Nhiễm khuẩn và nhiễm ký sinh trùng: Như đã được biết rõ đối với các thuốc ức chế miễn dịch mạnh khác, các bệnh nhân dùng tacrolimus thường có tăng nguy cơ bị nhiễm khuẩn (siêu vi khuẩn, vi khuẩn, nấm, sinh vật đơn bào). Tình trạng nhiễm khuẩn có trước khi dùng thuốc có thể bị nặng hơn. Cả nhiễm khuẩn toàn thân và tại chỗ đều có thể xảy ra. Những trường hợp bệnh cầu thận có liên quan virus BK, cũng như bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển (PML), đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị với thuốc ức chế miễn dịch, kể cả Advagraf.
Tân sinh lành tính, ác tính và không phân định được: Những bệnh nhân dùng chất ức chế miễn dịch thì tăng nguy cơ phát triển các tân sinh ác tính. Các tân sinh lành tính cũng như ác tính bao gồm bệnh tăng sinh lympho do EBV và bệnh ác tính ở da đã được báo cáo với các trường hợp điều trị tacrolimus.
Các rối loạn hệ thống máu và bạch huyết
Thường gặp: Thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, phân tích tế bào hồng cầu bất thường, bệnh bạch cầu.
Ít gặp: Bệnh lý về đông máu, giảm toàn bộ các loại bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, phân tích máu chảy máu đông có bất thường.
Hiếm gặp: Xuất huyết giảm tiểu cầu, giảm prothrombin.
Không rõ: Bất sản nguyên hồng cầu, tiêu bạch cầu hạt, thiếu máu tán huyết.
Các rối loạn hệ miễn dịch: Các phản ứng dị ứng và dạng phản vệ đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân dùng tacrolimus.
Các rối loạn về nội tiết
Hiếm gặp: Chứng rậm lông.
Các rối loạn về chuyển hóa và dinh dưỡng
Rất thường gặp: Đái tháo đường, tình trạng tăng đường huyết, tăng kali máu.
Thường gặp: Toan chuyển hóa, các bất thường về điện giải khác, hạ natri máu, quá tải dịch, tăng acid uric máu, giảm magnesi máu, giảm kali máu, giảm calci máu, giảm ngon miệng, tăng cholesterol máu, tăng lipid máu, tăng triglycerid máu, giảm phosphat máu.
Ít gặp: Mất nước, giảm đường huyết, giảm protein trong máu, tăng phosphat máu.
Các rối loạn tâm thần
Rất thường gặp: Mất ngủ.
Thường gặp: Lẫn lộn và rối loạn khả năng định hướng, trầm cảm, triệu chứng lo âu, hoang tưởng, bệnh tâm thần, giảm khí sắc, bệnh khí sắc và rối loạn khí sắc, câm, ác mộng.
Ít gặp: Bệnh loạn thần.
Các rối loạn hệ thần kinh
Rất thường gặp: Đau đầu, run.
Thường gặp: Rối loạn hệ thần kinh động kinh, rối loạn về nhận thức, bệnh thần kinh ngoại vi, chóng mặt, dị cảm và loạn cảm, giảm khả năng viết.
Ít gặp: Bệnh lý ở não, xuất huyết hệ thần kinh trung ương và tai biến mạch máu não, hôn mê, bất thường về lời nói và ngôn ngữ, liệt và liệt nhẹ, giảm trí nhớ.
Hiếm gặp: Tăng trương lực cơ.
Rất hiếm gặp: Nhược cơ.
Các rối loạn ở mắt
Thường gặp: Rối loạn thị giác, nhìn mờ, sợ ánh sáng.
Ít gặp: Đục thủy tinh thể.
Hiếm gặp: Mù.
Các rối loạn ở tai và ống tai
Thường gặp: Ù tai.
Ít gặp: Giảm thính lực.
Hiếm gặp: Điếc dẫn truyền.
Rất hiếm gặp: Điếc.
Các rối loạn về hệ tim mạch
Thường gặp: Bệnh động mạch vành thiếu máu cục bộ, nhịp tim nhanh.
Ít gặp: Suy tim, loạn nhịp thất và ngưng tim, loạn nhịp trên thất, bệnh lý cơ tim, ECG bất thường, phì đại thất, hồi hộp đánh trống ngực, khám thực thể nhịp tim và mạch có bất thường.
Hiếm gặp: Tràn dịch màng ngoài tim.
Rất hiếm gặp: Siêu âm tim có bất thường, khoảng QT kéo dài trên điện tâm đồ, xoắn đỉnh (Torsades de Pointes).
Các rối loạn về mạch máu
Rất thường gặp: Tăng huyết áp.
Thường gặp: Tác dụng huyết khối thuyên tắc và thiếu máu cục bộ, bệnh giảm huyết áp do mạch máu, xuất huyết, bệnh mạch máu ngoại biên.
Ít gặp: Thuyên tắc tĩnh mạch sâu ở chi, sốc, nhồi máu.
Các rối loạn ở hệ hô hấp, lồng ngực và trung thất
Thường gặp: Bệnh nhu mô phổi, khó thở, tràn dịch màng phổi, ho, viêm họng, phù nề và viêm mũi.
Ít gặp: Suy hô hấp, bệnh đường hô hấp, hen.
Hiếm gặp: Hội chứng suy hô hấp cấp.
Các rối loạn hệ tiêu hóa
Rất thường gặp: Tiêu chảy, buồn nôn.
Thường gặp: Các dấu hiệu và triệu chứng dạ dày ruột, nôn, đau bụng và dạ dày ruột, tình trạng viêm dạ dày ruột, xuất huyết dạ dày ruột, loét và thủng dạ dày ruột, báng bụng, viêm và loét niêm mạc miệng, táo bón, các dấu hiệu và triệu chứng của khó tiêu, đầy hơi, chướng bụng, phân lỏng.
Ít gặp: Viêm tụy cấp và mạn, amylase tăng, liệt ruột, bệnh trào ngược dạ dày thực quản, chậm làm trống dạ dày.
Hiếm gặp: Nang giả tụy, bán tắc ruột.
Các rối loạn về gan mật
Rất thường gặp: Xét nghiệm chức năng gan bất thường.
Thường gặp: Bệnh ống mật, tổn thương tế bào gan và viêm gan, tắc mật và vàng da.
Hiếm gặp: Bệnh gan tắc tĩnh mạch, thuyên tắc động mạch gan.
Rất hiếm gặp: Suy gan.
Các rối loạn về da và mô dưới da
Thường gặp: Nổi mẫn, ngứa, rụng tóc, mụn, tăng tiết mồ hôi.
Ít gặp: Viêm da, nhạy cảm ánh sáng.
Hiếm gặp: Hoại tử thượng bì do nhiễm độc (Hội chứng Lyell).
Rất hiếm gặp: Hội chứng Stevens-Johnson.
Các rối loạn cơ xương và mô liên kết
Thường gặp: Đau khớp, đau lưng, co thắt cơ, đau trong chi.
Ít gặp: Bệnh ở khớp.
Hiếm gặp: Giảm vận động.
Các rối loạn thận và tiết niệu
Rất thường gặp: Suy thận.
Thường gặp: Suy thận, suy thận cấp, bệnh thận nhiễm độc, hoại tử ống thận, bất thường tiết niệu, thiểu niệu, triệu chứng bàng quang và niệu đạo.
Ít gặp: Hội chứng tán huyết do ure máu cao, vô niệu.
Rất hiếm gặp: Bệnh cầu thận, xuất huyết bàng quang.
Các rối loạn hệ sinh sản và vú
Ít gặp: Rối loạn kinh nguyệt và chảy máu tử cung.
Các rối loạn toàn thân và tình trạng nơi tiêm truyền
Thường gặp: Sốt, đau và khó chịu, tình trạng suy nhược, phù, rối loạn trong cảm nhận về thân nhiệt, alkaline phosphatase máu tăng, tăng cân.
Ít gặp: Giảm cân, bệnh giống như cúm, lactate dehydrogenase máu tăng, cảm giác căng thẳng thần kinh, cảm thấy bất thường, suy đa cơ quan, cảm giác chẹn ở ngực, không thích nghi với nhiệt độ thay đổi.
Hiếm gặp: Té ngã, loét, tức ngực, khát.
Rất hiếm gặp: Tăng mô mỡ.
Tổn thương, nhiễm độc và các biến chứng của thủ thuật
Thường gặp: Loạn chức năng tạng ghép chính.
Các sai lầm khi dùng thuốc, bao gồm thay đổi các dạng bào chế của thuốc tacrolimus phóng thích nhanh hay kéo dài một cách không cẩn thận, không chủ đích hay không được giám sát, đã từng xảy ra. Một số trường hợp thải ghép do các sai lầm này đã từng được báo cáo (các dữ liệu hiện có không đủ để ước lượng tần suất).
Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
